凱因益生伴侶顆粒治療慢性乙型肝炎遠期效果觀察

杜輝，周海華，張俊霞，張勤儉，韓海英，寧振海

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論著·臨床

凱因益生伴侶顆粒治療慢性乙型肝炎遠期效果觀察

杜輝，周海華，張俊霞，張勤儉，韓海英，寧振海

目的 觀察凱因益生伴侶顆粒對慢性乙型肝炎抗病毒治療的遠期療效。方法 將180例慢性乙型肝炎患者隨機分為對照組和治療組各90例，2組均給予甘草酸二銨腸溶膠囊和重組人干擾素治療，治療組加用凱因益生伴侶顆粒和降酶治療。治療前及治療后6個月、1年、3年、5年檢測2組患者的肝功能指標及病毒學指標，并進行隨訪，評價其近期療效和遠期療效。結果 與治療前比較，2組治療后谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)均明顯下降，白蛋白(Alb)明顯上升，且治療組的ALT、AST、TBil下降更加明顯(P<0.05)；與治療前比較，2組治療后透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、IV型膠原(IVC)、III型前膠原(PCIII)也明顯下降，但治療組的HA、LN下降更加明顯(P<0.05)；治療6個月后，治療組的HBsAg、HBeAg、HBV-DNA3種標志物的轉陰率均明顯高于對照組(P<0.05)；隨訪5年內，治療組HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組的復發率+病死率明顯低于對照組，無病生存率高于對照組(P<0.05)。結論 干擾素是慢性乙型肝炎抗病毒治療的代表性藥物，聯合應用凱因益生伴侶顆粒的近期和遠期療效均確切，適于在臨床進一步推廣使用。

凱因益生伴侶顆粒；乙型肝炎，慢性；遠期療效；前瞻性研究

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染導致的肝臟慢性炎性壞死性疾病。在世界范圍內，慢性乙型肝炎是引發惡性腫瘤的第二嚴重性疾病，僅次于吸煙。流行病學調查結果顯示：全球HBV感染者約20億例，全球每年約100萬人死于HBV感染[1～3]。究其原因，慢性乙型肝炎可進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，成為嚴重威脅廣大居民身體健康的世界性公共衛生問題之一。另一方面，慢性肝炎是一種典型慢性感染性疾病，病程可達30～50年，且感染者以青壯年為主，給患者、家庭及社會造成巨大的經濟負擔。積極接受抗病毒治療可有效降低慢性乙型肝炎的危害，是治療慢性乙型肝炎的最根本措施，在國際醫學界已達成共識。近年來，慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物和措施均有巨大進步，但仍有其局限性。如干擾素、核苷酸類似物等藥物的療效、不良反應等差異巨大，且療程較長，特別是其遠期療效目前仍未得以確證[4，5]。凱因益生伴侶顆粒的主要成分為重組人干擾素α-2b、人血白蛋白、氯化鈉，可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療[6]。為了進一步評估凱因益生伴侶顆粒治療慢性乙型肝炎的臨床效果，本研究采用前瞻性隨機臨床試驗設計原則，以凱因益生伴侶顆粒作為治療藥物，對受試對象進行了5年的長期隨訪，評估其遠期療效，旨在為慢性乙型肝炎的抗病毒治療提供指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年12月—2010年5月在我院接受治療的慢性乙型肝炎患者180例，男93例，女87例；年齡17～63(43.2±13.1)歲；病程3個月～12年(4.7±3.2)年。采用隨機數字法將180例隨機分為治療組和對照組各90例。治療組：男49例，女41例,年齡17～62(44.1±12.8)歲,病程3個月～12年，平均(5.4±2.9)年；對照組：男44例，女46例，年齡17～63(43.0±14.2)歲,病程6個月～12年，平均(6.4±3.4)年。本組患者的基礎疾病均為單一性慢性乙型肝炎，無其他合并癥。2組性別、年齡和病程比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：① 所有入選患者血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均為陽性，且抗-HAV、抗-HEV、抗-HCV等均為陰性。② 臨床診斷均符合中華醫學會2000年修訂的“病毒性肝炎防治方案”診斷標準[7]。(2)排除標準：① 排除精神病史(如嚴重焦慮、抑郁、精神失常者)；② 行肝功能檢查，排除其他肝臟病變者；③ 排除自身免疫性疾病者；④ 排除心臟、腎臟、肺部病變者；⑤ 排除妊娠期或哺乳期的婦女；⑥ 排除6個月內已接受抗病毒藥物、免疫調節藥物以及其他治療者。

1.3 治療方法 2組均給予甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平，江蘇正大天晴制藥有限公司生產)450mg口服，3次/d降酶治療6個月，聯合重組人干擾素α-2b(天津華立達生物工程有限公司生產)肌內注射，隔日1次，連用6個月。治療組：另加用凱因益生伴侶顆粒(北京凱因生物技術有限公司生產)4.5g口服，每天2次，連用6個月。治療期間每月2次采集患者空腹靜脈血，全自動生化分析儀檢測肝功能至治療結束。

1.4 觀測指標 在治療開始時及治療后6個月、1年、3年、5年等4個時間點以深圳邁瑞公司生產的BS-200型全自動生化分析儀檢測肝功能指標(均用ELISA法檢測)：谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)；肝臟纖維化指標：透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、IV型膠原(IVC)、III型前膠原(PCIII)；同時采用全自動生化分析儀測定血常規、尿生化等。采用DNA提取試劑盒提取尿液中HBV-DNA。PCR試驗檢測HBV-DNA水平，正向引物：Fw：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA；反向引物：GACAAACGGGCAACATACCTT；PCR反應條件：94℃10min，90℃10s擴增36循環，52℃30s，72℃30s。本研究所用試劑盒、引物合成均由上海生工公司提供。實驗操作嚴格依據試劑盒說明及儀器說明書進行規范操作。

1.5 療效判定 采用電話隨訪及上門隨訪相結合的方式，由專人對入選的全部患者進行嚴格隨訪，隨訪期為5年。隨訪結束后檢查患者的肝功能指標，進行遠期療效評定，病情穩定：血清ALT、AST、膽紅素持續正常；病情波動(復發)：肝功能反復異常；病情進展：肝功能明顯異常，膽紅素>171μmol/L，進展為肝硬化、肝癌及死亡病例。

2 結 果

2.1 肝功能比較 治療前2組患者的ALT、AST、TBil、Alb比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后ALT、AST、TBil2組均明顯下降，Alb明顯上升(P<0.05)；且治療組ALT、AST、Tbil下降較對照組更明顯(t=3.573、5.033、3.003，P<0.05)。見表1。

2.2 肝纖維化指標比較 治療前2組患者的HA、LN、IVC、PCIII比較差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組HA、LN、IVC、PCIII均明顯下降，且治療組的HA、LN下降較對照組更明顯(t=2.123、14.232，P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后肝功能指標水平比較 (±s)

注：與對照組同時期比較，aP<0.05

表2 2組治療前后肝纖維化指標水平比較 (±s)

注：與對照組治療后比較，aP<0.05

2.3HBV標志物轉陰率 治療6個月后，治療組的HBsAg、HBeAg轉陰率均明顯高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 治療結束后HBV標志物轉陰率 [例(%)]

2.4HBV-DNA轉陰率 隨訪5年，治療組HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組(P<0.05)；治療組患者HBVDNA轉陰率在治療1年后達到高峰，之后有下降趨勢，對照組的HBV-DNA轉陰率變化不明顯，見表4、圖1。

2.5 生存率變化 隨訪5年，2組患者5年無病生存率變化趨勢見圖2，經Log-rank檢驗，治療組的復發率+病死率(64.44%)明顯低于對照組(85.56%)(χ2=6.599，P<0.05)；無病生存率(35.56%)高于對照組(14.44%)，差異具有統計學意義(χ2=7.298,P<0.05)。

表4 2組HBV-DNA轉陰率 [例(%)]

3 討 論

圖1 隨訪5年內HBV-DNA轉陰率變化趨勢

圖2 2組患者的Kaplan-Meier生存曲線

慢性乙型病毒性肝炎(chronicviralhepatitisB,CHB)是一種嚴重危害人體健康的傳染性疾病，由于其可進展為肝硬化、肝癌，已成為世界性的公共衛生問題之一，引起越來越廣泛的關注。中國是慢性乙型肝炎大國，據統計，全國至少有6億人感染過HBV，目前我國有現患慢性乙型肝炎患者2 000多萬人，每年有23.7萬人死于乙型肝炎相關的疾病，包括15.6萬人死于慢性乙型肝炎引起的原發性肝癌[1，8]。對于HBV感染者來說，HBV病毒高速、持續的復制是導致CHB久治不愈、高病死率的主要原因。因此，專家指出及早進行抗病毒治療是阻止慢性乙型肝炎病情向肝硬化、肝癌進展的最關鍵手段[9，10]。慢性乙型肝炎的傳播途徑主要有血液傳播、母嬰垂直傳播、性傳播、醫源性傳播、接觸傳播。HBV一般寄宿于感染者的血液、唾液、精液等體液中，其傳播環節很容易實現，這也是乙型肝炎病毒傳染性較強的原因之一。HBV在傳播的過程中，可以受到機體自身因素(性別、年齡、機體免疫狀況等)、病毒因素(HBV的活力、基因型和突變性)、其他因素(外界環境、其他肝臟疾病、抗病毒的藥物等)，上述規律已在許多研究中得到證實[2，6，7]，因此，從乙型肝炎的治療角度而言，正確認識HBV感染的基本特性，對指導慢性乙型肝炎的及早診斷、及早治療均具有非常重要的意義。

臨床上慢性乙型肝炎的治療措施是綜合性的，包括抗病毒、抗炎和抗氧化、抗纖維化、免疫調節等，其中最關鍵的是抗病毒治療，臨床上已達成共識，只要有適應證，患者自身條件允許，應當給予規范的抗病毒治療[5，11～14]。與此同時，慢性乙型肝炎抗病毒治療的總體目標是盡可能地抑制HBV的活性，糾正肝細胞炎性或微炎性狀態及其引起的肝纖維化，降低向肝硬化、肝癌轉化的幾率，治療并發癥，最終延長存活時間，提高生活質量[15～19]。

本結果發現，凱因益生伴侶顆粒規范的抗病毒治療和常規降酶保肝治療，對改善患者肝功能、降低肝臟纖維化程度均具有明顯的治療效果，但是凱因益生伴侶顆粒的治療效果更佳。近期療效結果顯示，治療組的HBsAg、HBeAg、HBV-DNA等3種標志物的轉陰率均明顯高于對照組(P<0.05)，隨訪5年后，2組患者轉陰率均有一定的波動，即說明2組均有一定的復發和死亡病例，但總體來看，治療組的遠期治療效果更佳、更穩定。按照隨訪結局將研究對象分為病情穩定、復發或死亡兩類行生存分析，生存曲線采用Kaplan-Meier法估計，采用Log-rank檢驗比較治療組和對照組間的差異，結果顯示：治療組的遠期療效優于對照組，復發率及病死率低于對照組。究其原因，凱因益生伴侶顆粒是具有協同干擾素療效，改善干擾素不良反應的干擾素配套藥物，以中國中醫研究院經典抗肝纖維化處方為主方，與改善干擾素可能引起的白細胞降低、食欲不佳、精神不振等不良反應的配方聯合組方，具有抗肝纖維化、增強免疫力、改善一過性骨髓抑制、促進食欲、改善睡眠等作用。本結果與國內類似的研究結果基本一致[20～23]。

綜上所述，干擾素是慢性乙型肝炎抗病毒治療的代表性藥物，凱因益生伴侶顆粒在近期和遠期療效方面均確切，同時比較經濟，適于在臨床進一步推廣使用。

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A prospective study on the long term effects of Kain probiotic partner particles in treatment of chronic hepatitis B

DUHui*,ZHOUHaihua,ZHANGJunxia,ZHANGQinjian,HANHaiying,NINGZhenhai.*ThirdDepartmentofHepaticDisease,InfectiousDiseaseHospitalofHandan,Handan056002,China

Objective To observe the long term antiviral efficacy of Kain probiotic partner particles for treatment of chronic hepatitis B.Methods 180 cases of chronic hepatitis B patients were randomly divided into control group and treatment group, 90 cases in each group, two groups were given licorice diammonium glycyrrhizinate enteric-coated capsules and recombinant human interferon treatment, the treatment group plus Kain probiotic partner particles and enzyme treatment. Before treatment, 6 months, 1 year, 3 years, 5 years after treatment, detected liver function and the indicators of the liver function in the 2 groups, and the follow-up, the short-term efficacy and long-term effect were evaluated.Results Compared with before treatment, after treatment, the 2 groups’ ALT, AST, TBil decreased significantly, ALB increased significantly, and the treatment group’s ALT, AST, TBil decreased more significantly (P<0.05);comparedwithbeforetreatment,aftertreatment,the2groups’HA,LN,IVC,PCIIIalsoobviouslydecreased,butthetreatmentgroup’sHA,LNdecreasedmoresignificantly(P<0.05);after6monthsoftreatment,thetreatmentgroup’sHBsAg,HBeAg,HBV-DNAnegativerateweresignificantlyhigherthanthecontrolgroup(P<0.05);followedupfor5years,inthetreatmentgroup,HBV-DNAnegativeratewassignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);therecurrencerateofthetreatmentgroupandthemortalityratewassignificantlylowerthanthecontrolgroup,thediseasefreesurvivalratewashigherthanthecontrolgroup(P<0.05).Conclusion Interferon is a representative drug of anti-virus treatment for chronic hepatitis, combined with the application of Kain probiotic partner particles showed good short term and long term effects, which is optimal for further promotion in clinical use.

Kain probiotic partner particles; Hepatitis B,chronic; Long term effect; Prospective study

邯鄲市科學技術研究與發展計劃項目(No.1223108088-7)

056002 河北省邯鄲市傳染病醫院肝三科(杜輝、張勤儉、韓海英、寧振海)，藥劑科(張俊霞)； 056002 邯鄲市 中心醫院中醫科(周海華)

2015-03-28)

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.011