甲磺酸羅哌卡因注射液制備工藝研究

賀 偉，于清路

(辰欣藥業股份有限公司,山東 濟寧 272031)

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甲磺酸羅哌卡因注射液制備工藝研究

賀 偉，于清路*

(辰欣藥業股份有限公司,山東 濟寧 272031)

目的：獲得優化的甲磺酸羅哌卡因注射液的處方和制備工藝。方法：通過對注射液性狀、pH值范圍、活性炭用量、滅菌條件等篩選得到優選處方。結果：按照本工藝制備的產品，穩定性良好，達到了質量標準的要求。結論：處方和制備工藝合理，利于生產操作，適于工業化生產。

甲磺酸羅哌卡因注射液；制備工藝；穩定性

羅哌卡因是全球近二十年來開發的一個長效酰胺類麻醉用藥，是分娩鎮痛藥理學研究新進展的主要藥物之一，與同類藥物相比, 具有對心血管系統、中樞神經系統低毒性。較低濃度的羅哌卡因能夠有效地阻滯感覺神經傳遞而對運動神經影響很小，使得感覺與運動阻滯分離[1]。因此此藥適用于術后鎮痛和產科麻醉。

甲磺酸羅哌卡因與其他局麻藥相比應用于術后鎮痛和分娩麻醉有其獨特的優勢[2]。該藥低濃度硬膜外鎮痛的同時對產婦的運動影響很小，不影響產程。而如果無痛自然分娩出現異常需進行剖腹產時，只要再注入高濃度的甲磺酸羅哌卡因進行麻醉即可。隨著我國產科技術的發展和無痛分娩的迅速普及，對于甲磺酸羅哌卡因的需求量將會越來越大，同時，該局麻藥應用范圍廣，臨床效果顯著，也可用于手術麻醉和其他局部領域麻醉，因此，開發和生產該藥具有巨大的社會效益和經濟效益。

1 儀器與試劑

Waters 2695高效液相色譜儀(Waters 2487檢測器)；SYG-120A液體灌裝機(山東蓬萊制藥機械有限公司)；YB-Ⅱ型澄明度檢測儀(天津市光學儀器廠)；甲磺酸羅哌卡因(辰欣藥業股份有限公司)；氯化鈉(山東肥城精制鹽廠)；活性炭(上?；钚蕴繌S)。

2 工藝篩選與優化

2.1 處方依據

根據國外上市及國內進口的鹽酸羅哌卡因注射液的規格(10mL∶20mg、10mL∶75mg、10mL∶100mg、20mL∶40mg、20mL∶150mg、20mL∶200mg)，考慮到臨床上的用法用量, 10mL∶75mg的規格較為常用，因75mg鹽酸羅哌卡因與89.4mg的甲磺酸羅哌卡因相當, 故確定甲磺酸羅哌卡因規格為10mL∶89.4mg。并參考國外處方加入氯化鈉以調節等滲。

2.2 pH值選擇

結合國外處方pH值的范圍4.0～6.0, 按處方配制一批溶液，用0.1mol/L鹽酸溶液或1mol/L氫氧化鈉溶液調pH值為4.0、4.5、5.0、5.5、6.0，分別灌封于10mL安瓿中，編號1-5號，100℃水浴滅菌30min，結果如表1所示。

表1 滅菌前后藥品pH值、性狀和含量變化

數據結果表明本品在pH值4.0～6.0范圍內, 滅菌前后樣品的性狀、pH值和含量基本無變化，藥品穩定性良好。

2.3 活性炭用量考察

活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時具有助濾脫色作用。按本品處方配制甲磺酸羅哌卡因溶液，再按照設計的處方量分別加入0%、0.02%、0.04%、0.08%(w/v)活性炭，室溫攪拌下吸附15min，脫炭過濾，分別檢查濾液的可見異物、細菌內毒素和含量，結果見表2。

由表2可知，活性炭對主藥有一定的吸附作用, 并且隨著活性炭用量的增加，吸附量逐步增強。在0.02%～0.08%(w/v)的活性炭用量范圍內，均可有效地除去細菌內毒素。為了盡量減少對主藥的吸附，選擇活性炭的用量為0.02%(w/v)。

表2 活性炭用量對含量、細菌內毒素的影響

2.4 滅菌條件確定

按處方配制一批樣品,調溶液pH值至5.0，灌封于10mL安瓿中, 分別于100℃水浴滅菌30min和121℃水浴滅菌10min，結果如表3所示。

表3 不同滅菌條件對藥品影響

上述試驗結果說明本品在100℃水浴滅菌30min，無菌檢查符合要求，滅菌前后各項指標基本無變化。所以將本品滅菌條件定為100℃水浴滅菌30min。

3 結果

通過上述研究確定了制備甲磺酸羅哌卡因注射液的制備工藝：在配藥量80%的注射用水中，加入處方量氯化鈉和甲磺酸羅哌卡因，攪拌10min使全溶，加入0.1mol/L鹽酸溶液或1mol/L氫氧化鈉溶液調pH值為4.5～5.5，加0.02%(w/v)針用活性炭攪拌吸附15min。加注射用水至理論配制量, 藥液溫度保持在32～36℃循環攪拌20min，分別經0.5μm鈦棒脫炭過濾，再經0.45μm和0.22μm的微孔濾芯精濾至澄明度符合規定，灌封、滅菌、燈檢合格后即得成品。在本研究確定的制備工藝下制備的甲磺酸羅哌卡因注射液，連續放大生產3批次樣品，將樣品按照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-137)-2012Z[3]進行檢測，結果均符合規定。

4 結論

通過處方的篩選及對本品進行影響因素試驗[4]、40℃加速試驗及室溫穩定性試驗，確定了甲磺酸羅哌卡因注射液的制備工藝。該工藝簡單可行，可操作性強，所制樣品質量穩定。綜合實驗結果及進口藥的貯存條件和有效期，本品應遮光密閉保存，有效期暫定2年。

[1] 王志斌.不同濃度甲磺酸羅哌卡因用于無痛分娩臨床觀察[J].河北醫藥,2011,33(22): 3438-3439.

[2] 李芝英.甲磺酸羅哌卡因與布比卡因用于剖宮產術后鎮痛的臨床觀察[J].航空航天醫學雜志, 2013, 24 (9): 1116-1117.

[3] 國家食品藥品監督管理局. 國家藥品標準·WS1(X-137)-2012Z[S].

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].二部.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄XIXC.

(責任編輯：魏 曉)

Study on preparation technology of Ropivacaine Mesilate Injection

He Wei，Yu Qinglu*

(Cisen Pharmaceutical Co.Ltd, Jining 272031，China)

Objective:To determine the prescription and preparation technology of Ropivacaine Mesilate Injection.Methods:The formulation of Ropivacaine Mesilate Injectionn was optimized with appearance, pH, activated carbon dosage and sterilization condition.Results:The prepared product have good stability and have met the requirements of the quality standards. Conclusion:The prescription and preparation technology are reasonable, and conducive to the production operation and ensure product quality, high production efficiency.

Ropivacaine Mesilate Injection; Preparation Technology; Stability

2014-09-02

賀偉(1974-)，男，辰欣藥業股份有限公司工程師，研究方向為藥物制劑生產。

于清路(1981-)，男，辰欣藥業股份有限公司工程師，研究方向為藥物制劑生產。

R284

A

1673-2197(2015)01-0036-02

10.11954/ytctyy.201501017