替吉奧聯合沙利度胺二線治療晚期胰腺癌的療效觀察

趙瑾 李興德 孫廣玉 周軍 史英 李永生 高敬華

·論著·

替吉奧聯合沙利度胺二線治療晚期胰腺癌的療效觀察

趙瑾 李興德 孫廣玉 周軍 史英 李永生 高敬華

目的觀察替吉奧聯合沙利度胺二線治療晚期胰腺癌的臨床療效，探討沙利度胺在胰腺癌治療中的療效和安全性。方法收集2010年7月至2012年10月滄州市中心醫院腫瘤內科收治的60例胰腺癌患者，采用隨機、平行對照的方法分為單藥組和聯合組，分別給予單藥替吉奧或替吉奧聯合沙利度胺治療，評價兩組患者的療效和不良反應。結果單藥組和聯合組患者的疾病控制率分別為36.7%和46.7%，差異無統計學意義(P=0.31)；兩組無進展生存期分別為2.9個月和3.3個月，聯合組顯著長于單藥組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組的Karnofsky評分、疼痛、睡眠和體重狀況改善率分別為63.3%、46.7%、66.7%和53.3%，均顯著優于單藥組的30.0%、13.3%、30.0%和20.0%，差異有統計學意義(P值均<0.05)。兩組患者化療的不良反應主要為惡心、嘔吐、疲勞和嗜睡，多為Ⅰ～Ⅱ度。結論替吉奧聯合沙利度胺二線治療胰腺癌能夠延長患者的無進展生存期，且安全性好，能提高患者生活質量。

胰腺腫瘤； 藥物療法； 療效比較研究； 替吉奧； 沙利度胺

胰腺癌是一種發病隱蔽、進展快、療效及預后差、惡性程度極高的消化系統腫瘤，其發病率在全球范圍內逐年上升[1-2]。美國胰腺癌的死亡率居惡性腫瘤死亡率第4位，5年生存率低于5%[3]。以吉西他濱為基礎的一線化療對胰腺癌患者的預后起著極其重要的作用，但對一線化療失敗的患者來說，二線化療的數據一直匱乏[4]。替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，在胰腺癌治療中療效甚至優于吉西他濱[5]。沙利度胺可抑制腫瘤血管生成，調節免疫力，且價格低廉[6]。本研究觀察替吉奧聯合沙利度胺治療晚期胰腺癌的療效、不良反應及患者生存情況，為胰腺癌的二線治療提供新思路。

材料與方法

一、病例資料

收集2010年7月至2012年10月滄州市中心醫院收治并經病理學或細胞學確診的胰腺癌患者60例，均為接受一線吉西他濱化療方案治療的無效者。納入標準：年齡30～70歲；美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperation Oncology Group, ECOG)評分≤2分；白細胞≥4.0×109/L，中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，ALT≤80 U/L，AST≤80 U/L；有≥1個可測量的腫瘤病灶。排除標準：一線方案不含吉西他濱；有胸腔或腹腔積液；孕婦或哺乳期患者。本研究經滄州市中心醫院倫理學委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。60例患者采用隨機數字法分為單藥組(30例)和聯合組(30例)。單藥組患者的中位年齡為51歲，聯合組患者的中位年齡為56歲。兩組患者治療前Karnofsky評分、體重、睡眠及飲食情況評分的差異無統計學意義，具有可比性。

二、治療方法

單藥組患者口服替吉奧，60 mg/m2，每日2次，連服14 d，停藥7 d，21 d為1療程。聯合組患者口服沙利度胺和替吉奧，替吉奧口服方法同單藥組，沙利度胺100 mg，每日2次，21 d為1療程。服藥至患者不能耐受、病情進展或死亡。

三、評價標準

1．實體瘤療效評價：按實體瘤近期療效評價標準分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩定(stable disease, SD)和進展(progressive disease, PD)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate, DCR)。無進展生存期(progression free survival, PFS)是指從治療開始至首次發現疾病進展。總生存期(overal survival, OS)為患者接受二線治療開始至死亡時間或最后隨訪時間。

2．臨床受益反應：采用臨床受益反應標準對疼痛、體力狀況及體重改變做出綜合評估：(1)Karnofsky評分提高≥10分為改善，變化<10分為穩定，減少≥10分為降低。(2)睡眠自評分分為極佳、尚佳、可、差、極差5個級別，分別計5～1分，增加1分或1分以上為改善，減少1分或1分以上為降低，無變化為穩定。(3)疼痛程度采用目測劃線法，從0～10分表示不痛到劇痛，向患者充分解釋后由患者自行評分。疼痛評分降低50%以上或止痛藥用量減少50%以上為有效，疼痛較基線加重為無效，有效和無效之間狀態為穩定。(4)記錄治療前后患者晨起空腹便后體重，并除外其他因素影響，增加1 kg為改善，減少1 kg為降低，變化未超過1 kg為穩定。(5)不良反應評價采用CTCAE3.0版標準。

四、隨訪

隨訪截止日期為2013年12月31日。所有患者均完成至少2個療程的化療，無失訪病例。

五、統計學方法

采用SPSS16.0軟件進行統計學分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗；兩組患者PFS比較采用Kaplan-Meier方法。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、療效

聯合組患者PR 2例，SD 12例，PD 16例；單藥組患者PR 1例，SD 10例，PD 19例。單藥組和聯合組患者的DCR分別為36.7%和46.7%，差異無統計學意義(χ2=0.617,P=0.31)。單藥組和聯合組患者的PFS分別為2.9個月和3.3個月，差異有統計學意義(χ2=5.312,P<0.05，圖1)；OS分別為6.0個月和6.3個月，差異無統計學意義(χ2=0.659,P<0.05，圖2)。

圖1 單藥組和聯合組患者的無進展生存期

圖2 單藥組和聯合組患者的總生存期

二、臨床受益反應

兩組患者依據各組方案接受2個療程治療后Karnofsky評分、疼痛、睡眠、體重均有改善，聯合組的改善率優于單藥組，差異有統計學意義(P值均<0.05，表1)。

表1 臨床受益反應在單藥組和聯合組患者中的比較[例(%)]

臨床受益反應聯合組(30例)單藥組(30例)χ2值P值Kamofsky評分 改善19(63.3)9(30.0)10.3200.028 穩定7(23.3)17(56.7) 降低4(13.3)4(13.3)疼痛 改善14(46.7)4(13.3)8.9370.011 穩定10(33.3)12(40.0) 降低6(20.0)14(46.7)睡眠 有效20(66.7)9(30.0)11.6700.030 穩定6(20.0)16(53.3) 無效4(13.3)5(16.7)體重 改善16(53.3)6(20.0)7.3450.025 穩定8(26.7)12(40.0) 降低6(20.0)12(40.0)

三、不良反應

兩組患者的血液學毒性反應主要表現為白細胞、中性粒細胞和血小板減少，發生Ⅰ、Ⅱ度血液學毒性例數的差異無統計學意義，均未發生Ⅲ、Ⅳ度毒性反應。兩組患者非血液學毒性反應表現為Ⅰ、Ⅱ度惡心、嘔吐、疲勞和嗜睡，兩組發生率的差異有統計學意義(P值均<0.05，表2)。

表2 化療不良反應在單藥組和聯合組患者中的比較(例)

討 論

化療是晚期胰腺癌的有效治療方法之一，目前吉西他濱被認為是晚期胰腺癌標準一線治療藥物，可以延長患者的總生存期[7]。但一線治療失敗后，仍沒有標準的二線治療方案。近年來國內外學者一直嘗試挖掘有效的二線方案改善晚期胰腺癌預后。CONKO 003試驗數據顯示OFF方案[5-Fu/亞葉酸鈣(LV)/奧沙利鉑(OXA)]較FF方案(5-Fu/LV)有明顯的疾病無進展生存期及中位生存期優勢，因此被認為是吉西他濱治療失敗的胰腺癌患者的標準二線治療方案[8]。

Maeda等[9]報道，29例吉西他濱治療失敗后的胰腺癌患者應用序貫替吉奧治療，結果顯示PR 5例，其中位OS達12.3個月。王禮學等[10]報道，替吉奧單藥在晚期胰腺癌二線治療中已取得較好的療效，接受治療的19例患者的治療有效率為5.6%，DCR為55.6%，中位PFS為2.4個月，中位OS為5.26個月。徐大洲[11]報道，奧沙利鉑聯合替吉奧方案二線治療19例轉移性胰腺癌，PR 3例，SD 7例，DCR為41.67%，中位OS為4.6個月。本研究結果顯示，單藥組和聯合組患者的DCR分別為36.7%和46.7%，與文獻報道結果接近，但聯合組患者的PFS顯著長于單藥組患者，而OS的差異無統計學意義。其原因可能與本研究樣本量小、觀察時間短以及患者二線治療失敗后后續治療方案不同對OS產生的影響有關。

雖然化療是胰腺癌的重要治療手段之一，但藥物的不良反應往往增加患者的痛苦，加之腫瘤患者大多存在精神焦慮、悲觀、失眠等狀況，嚴重影響其生活質量。文獻報道[12]，沙利度胺具有抑制患者體內腫瘤壞死因子含量、改善食欲、提高睡眠質量、穩定情緒、緩解壓力等作用。本研究結果顯示，聯合組患者接受2個療程治療后，Karnofsky評分、疼痛、睡眠狀況、體重狀況等改善率均較單藥組顯著提高，提示沙利度胺可顯著改善該組患者Karnofsky評分，改善睡眠質量，增加體重，減輕患者疼痛，提高生活質量。

近年來的基礎與臨床研究發現，沙利度胺可以通過抑制腫瘤血管內皮生長因子(VEGF)和堿性纖維細胞生長因子(bFGF)分泌抑制血管生成；調節T淋巴細胞功能和增強自然殺傷細胞的活性，改善機體免疫功能，發揮其抗腫瘤的活性[6，13]，如同血管生成抑制劑一樣應用于腫瘤的治療。Kindler等[14]進行的Ⅲ期臨床研究聯合了吉西他濱和阿西替尼，其結果與吉西他濱聯合安慰劑組相比非常接近(總OS8.5個月比8.3個月，PFS 4.4個月比4.4個月，客觀緩解率5%比2%)。本研究的單藥組和聯合組患者的DCR差異無統計學意義，可能與胰腺癌屬于乏血供腫瘤有關。

本研究結果顯示，聯合組的Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐、疲勞、嗜睡的發生率顯著高于單藥組，但單藥組和聯合組均未出現Ⅲ～Ⅳ度血液毒性反應，也無嚴重的非血液學毒性反應，提示兩藥的不良反應輕微，患者能耐受。

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(本文編輯：屠振興)

Effect of second line treatment with S-1 and thalidomide in patients with advanced pancreatic cancer

ZhaoJin,LiXingde,SunGuangyu,ZhouJun,ShiYing,LiYongsheng,GaoJinghua.

DepartmentsofOncology,CentralHospitalofCangzhou,Cangzhou061000,China

LiXingde，Email：lixingde@126.com

Objective To investigates the efficacy and tolerability of second line treatment with S-1 plus thalidomide in patients with advanced pancreatic cancer. Methods Sixty patients hospitalized in Department of Oncology of Cangzhou Central Hospital from July 2010 to October 2012 were included in this study. All the patients were diagnosed as having pancreatic carcinoma. The patients were randomly divided into two groups, one group was treated with S-1 alone, and the other group was treated with S-1 plus thalidomide. Then the efficacy and toxicity of two groups was evaluated. Results The disease control rates were 36.7% and 46.7% in the S-1 alone group and the S-1 plus thalidomide group, and the difference between the two groups was not statistically significant (P=0.31). The progression free survival (PFS)was 2.9 months and 3.3 months, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05), the Karnofsky score, pain, sleep and weight improvement rate was 63.3%, 46.7%, 66.7% and 53.3% in combination group, which were significantly better than those in control group (30.0%, 13.3%, 30.0% and 20.0%), and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). The major adverse events were nausea, vomiting, fatigue and drowsiness, mainly of grades Ⅰ～Ⅱ. Conclusions S-1 plus thalidomide as second line treatment of pancreatic cancer can prolong the PSF of patients with advanced pancreatic cancer with excellent safety, and patients′ quality of life is also improved.

Pancreatic neoplasms; Drug therapy; Comparative effectiveness research; S-1; Thalidomide

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.003

061000 河北滄州，滄州市中心醫院腫瘤內科(趙瑾、史英、李永生、高敬華)，放療科(李興德)；山東省濱州市人民醫院腫瘤一科(孫廣玉)；山東大學齊魯醫院介入科(周軍)

李興德，Email:lixingde@126.com

2014-11-02)