棘白菌素類藥物的藥動學和藥效學指導臨床用藥優化

夏 迪， 施 毅關鍵詞: 棘白菌素； 卡泊芬凈； 米卡芬凈； 阿尼芬凈； 藥動學； 藥效學中圖分類號：R978.5 文獻標志碼：A 文章編號：1009-7708(2015)04-0383-04

·綜述·

棘白菌素類藥物的藥動學和藥效學指導臨床用藥優化

夏 迪， 施 毅關鍵詞: 棘白菌素； 卡泊芬凈； 米卡芬凈； 阿尼芬凈； 藥動學； 藥效學中圖分類號：R978.5 文獻標志碼：A 文章編號：1009-7708(2015)04-0383-04

免疫抑制人群的增加、抗菌藥物的廣泛應用、重癥監護病房患者生存率的提高、診斷方法的改進等因素使診斷為真菌感染患者的數量顯著增加。在抗真菌治療過程中，多種宿主和醫源性因素均會影響疾病的轉歸，其中藥物選擇、給藥劑量和給藥時間是眾多因素的重要部分。因此，充分了解抗真菌藥物的藥動學和藥效學特點，實現用藥優化具有重要的臨床意義。

抗真菌藥物研究在過去的10年中發展迅速，使得侵襲性真菌感染的治療有了多種選擇。棘白菌素類是新近問世的一類抗真菌藥物，美國感染病協會(IDSA)將其推薦用于既往使用過唑類藥物或危重患者念珠菌感染的一線治療和預防[1]，也可用于兩性霉素B及唑類藥物耐藥或不能耐受的侵襲性曲霉感染的二線治療[2]。棘白菌素類藥物對絕大部分念珠菌有良好的抗菌活性，尤其是光滑念珠菌，后者已成為念珠菌感染的常見致病菌。有學者認為在送檢標本菌種及藥敏結果出來之前，棘白菌素類可作為念珠菌感染的一線用藥[3]。本文就該類新型抗真菌藥物的藥動學、藥效學特點進行綜述，為該類藥物的合理應用提供一定的理論依據。

1 棘白菌素類藥物的共同藥動學、藥效學特點

棘白菌素類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞壁β-1,3-葡聚糖合成，破壞細胞壁的完整結構，使細胞內外滲透壓失衡，對念珠菌具有殺菌作用，對曲霉及肺孢子菌具有抑菌作用[4]。已應用于臨床的棘白菌素類藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈，目前進入我國市場的只有卡泊芬凈和米卡芬凈2種。

3種棘白菌素類藥物均為半合成脂肽類化合物，分子量大，口服生物利用度低，只能通過靜脈給藥。進入人體后能廣泛分布于肝、腎、肺、脾等組織，但尚無相應的人體內分布率數據。腦脊液中濃度低，尿中檢測不到有效藥物濃度，因此，中樞神經系統和尿路真菌感染不建議使用棘白菌素類。棘白菌素為濃度依賴性藥物，且有長效抗真菌后效應，其藥物濃度時間曲線下面積(AUC)與最低抑菌濃度(MIC)的比值或血藥峰濃度(Cmax)與MIC的比值是預測臨床療效的最佳藥動學、藥效學參數[5]。較長的清除半衰期和抗真菌后效應，使棘白菌素類只需每天給藥1次。見表1。

表1 棘白菌素類藥物的主要藥動學、藥效學特點[6]

Cmax：血藥峰濃度；AUC：藥物濃度時間曲線下面積；MIC：最低抑菌濃度。

2 卡泊芬凈的藥動學、藥效學研究與臨床應用

卡泊芬凈是第1個批準上市的棘白菌素類抗真菌藥物，可用于念珠菌血流感染和其他念珠菌感染，長期發熱、中性粒細胞減少患者的經驗性抗真菌治療，以及對其他抗真菌藥物耐藥或不能耐受的侵襲性曲霉感染。卡泊芬凈的早期藥效學參數研究發現，血漿藥物濃度達1 mg/L是治療念珠菌感染的有效目標濃度。在一項探索卡泊芬凈給藥劑量的藥動學、藥效學研究中，連續14 d給予健康志愿者每日15～70 mg不等的劑量，結果顯示僅有70 mg組血藥濃度始終在1 mg/L以上，而50 mg組在給藥3 d后血藥濃度可維持在有效目標濃度以上。進一步研究發現，若首次給藥70 mg，之后每日給予50 mg的維持量即可保證血藥濃度始終在有效治療濃度以上[7]。因此，目前卡泊芬凈首劑70 mg，次日起每日50 mg維持的臨床推薦給藥方案治療念珠菌感染是合理的，首劑負荷能使機體迅速達到有效的穩態血藥濃度，維持量則能以最小的劑量保證療效。

作為濃度依賴性抗真菌藥物，增加劑量是否能增加療效？為此，Betts等[8]在侵襲性念珠菌病成人患者中進行的一項多中心、雙盲、隨機對照試驗中，提高每日卡泊芬凈給藥劑量至150 mg，并與首次70 mg，之后每日50 mg進行比較，雖然不良反應發生率未增加，但臨床療效也未見明顯提高，兩組結果相似。研究表明，雖然卡泊芬凈體外抗菌作用呈濃度依賴性，但盲目增加給藥劑量并不能增加臨床獲益。Nguyen等[9]證明，卡泊芬凈血藥濃度與患者體重及血漿白蛋白水平密切相關，體重>75 kg和低蛋白血癥的患者，卡泊芬凈血漿谷濃度顯著降低。有作者建議，當患者體重>80 kg時，給藥劑量應增加至70 mg/d。對于年齡超過65歲的老年人，卡泊芬凈給藥后AUC增加約28%，但尚無進一步研究證實老年人用藥需進行劑量調整。

雖然卡泊芬凈是唯一被批準用于治療侵襲性曲霉感染的棘白菌素類藥物，但表現為抑菌作用，且總體治療有效率偏低，因此侵襲性曲霉感染仍不是卡泊芬凈的主要適應證。在治療曲霉等絲狀真菌時，卡泊芬凈濃度依賴的抑菌作用及各項藥動學、藥效學參數需要進一步研究確定。

3 米卡芬凈的藥動學、藥效學研究與臨床應用

米卡芬凈首先在日本上市，2005年經FDA批準，可用于治療食管念珠菌病和侵襲性念珠菌感染，也可用于預防造血干細胞移植患者念珠菌感染。米卡芬凈用藥3 d后才能達到穩態血藥濃度，且增加劑量未能明顯縮短其達穩態濃度的時間，這種特性可能是其首劑無需給予負荷劑量的原因。關于米卡芬凈治療成人念珠菌感染的推薦給藥劑量，各個國家和地區存在差異，尚無統一標準。在日本，通常50 mg一次給藥，最大劑量可達300 mg/d。在美國，50 mg/d的劑量用于預防造血干細胞移植受者的念珠菌感染，而150 mg/d用于治療食管念珠菌病。在歐洲，患者體重>40 kg時，預防用藥劑量為50 mg/d，治療侵襲性念珠菌病劑量為100 mg/d，治療食管念珠菌病劑量也為150 mg/d[10]。血液系統惡性腫瘤患者血漿藥物濃度的藥動學、藥效學研究顯示，50 mg/d可有效抑制念珠菌生長，而100 mg/d 的劑量才能清除念珠菌，且每天1次給藥與每天2次給藥效果相似[10]。因此，在此類高危患者中，可用50 mg/d的劑量預防念珠菌感染，而100～150 mg/d則作為治療劑量。一項臨床研究比較了100 mg/d與150 mg/d 2種劑量的米卡芬凈治療系統性念珠菌感染的療效，結果兩者差異無統計學意義[11]。因此，臨床常規推薦100 mg/d治療播散性念珠菌感染是合理的。但迄今為止，仍缺乏與更高劑量組進行比較的臨床試驗，例如比較100 mg/d組與推薦的最高劑量300 mg/d組之間的療效。治療過程中需根據患者感染部位、病情嚴重程度、治療反應性等多方面因素進行適當的劑量調整。

與卡泊芬凈類似，患者體重會對米卡芬凈藥動學參數產生影響。對62例使用米卡芬凈患者的藥動學參數分析發現，患者體重超過66.3 kg時，米卡芬凈血漿清除率增加50%，因此要達到正常體重患者100 mg/d給藥劑量下的AUC值，建議該類患者給藥劑量需增加至150 mg/d[12]。年齡超過75歲的老年患者使用米卡芬凈時，藥動學參數與不良反應發生率較年輕患者無顯著變化，因此，老年患者用藥無需調整劑量[13]。

4 阿尼芬凈的藥動學、藥效學研究與臨床應用

阿尼芬凈是最近應用于臨床的棘白菌素類藥物，用于治療食管念珠菌病、念珠菌血流感染和其他形式的念珠菌感染，對唑類和多烯類耐藥的念珠菌屬亦有很強的抗菌作用。一次負荷劑量即可達到穩態血藥濃度。該藥尚未進入我國，國外治療念珠菌血流感染時建議首日給予負荷劑量200 mg，以后100 mg/d，治療食管念珠菌病則100 mg負荷劑量后以50 mg/d維持。

對262例真菌感染患者的群體性藥動學、藥效學分析顯示，阿尼芬凈的給藥方案與體重無關，但藥物的AUC值隨著患者體重的增加而下降，當患者體重超過150 kg時需考慮是否進行劑量調整[14]。由于阿尼芬凈的用藥閾值尚未確定，因此增加給藥劑量需慎重。阿尼芬凈在超過65歲的重癥監護病房患者中應用，常規劑量治療念珠菌血流感染和侵襲性念珠菌感染的有效性和安全性好[15]。

5 器官功能不全患者的臨床用藥調整

患者若出現器官功能不全往往提示病情危重，尤其是合并真菌感染時，根據藥物的藥動學、藥效學參數特點，合理調整給藥劑量對患者預后至關重要，此類患者用藥劑量調整見表2。

表2 器官功能不全患者使用棘白菌素類藥物時的劑量調整

肝功能不全患者真菌感染使用卡泊芬凈治療時，實施劑量調整必須慎重權衡利弊，并建議進行藥物監測，但目前國內外尚無卡泊芬凈藥物監測的范圍標準[21]。此外，對于心功能不全患者使用棘白菌素類藥物，雖然暫無研究提示需進行劑量調整，但近來已有報道，少數患者使用棘白菌素類藥物后心臟指數顯著下降[22]，并出現血流動力學不穩[23]，提示心功能不全患者在使用此類藥物時必須進行密切的臨床及血流動力學監測。

6 藥物相互作用

棘白菌素類藥物不是細胞色素P450酶家族的良好底物，且很少經腎臟排泄，因此在臨床使用中，藥物相互作用少見，是迄今為止安全性最高的一類抗真菌藥物，但仍有一些藥物相互作用需要注意。總體來說，阿尼芬凈的藥物間相互作用最少，卡泊芬凈相對較多。研究發現卡泊芬凈與環孢素合用時，環孢素血藥濃度未發生變化，但由于環孢素相關肝細胞攝取卡泊芬凈能力下降，卡泊芬凈AUC升高約35%，可能導致肝酶暫時性升高，只有在患者獲益大于風險時才考慮聯合使用[24]。與利福平、卡馬西平、苯妥英、地塞米松聯合應用時，卡泊芬凈血藥濃度下降，建議增加劑量至70 mg/d[25]。與他克莫司聯合使用時，后者AUC降低約25%，需要監測血藥濃度[25]。

米卡芬凈與環孢素聯用時，米卡芬凈的藥動學參數不發生變化，但由于其輕度抑制CYP3A酶，而該酶是環孢素代謝的主要酶，導致敏感患者環孢素清除減慢，因此需監測血藥濃度[26]。與西羅莫司、硝苯地平聯合治療時，米卡芬凈藥動學參數也不受影響，但西羅莫司的AUC增加21%，Cmax無變化；硝苯地平的AUC和Cmax分別增加18%和42%，需要觀察這2種藥物的不良反應，必要時減少藥物使用劑量[25]。

阿尼芬凈在血中通過非酶降解途徑緩慢清除，不涉及肝、腎代謝，尚無藥物相互作用的報道。

棘白菌素類藥物因其顯著的殺菌活性和極低的不良反應及藥物相互作用，越來越受到重視，尤其是在危重患者真菌感染的治療過程中。掌握該類藥物的藥動學、藥效學特點，結合臨床患者實際情況，優化給藥劑量和給藥時間，做到安全、有效、合理的個體化給藥，避免抗真菌藥物濫用，可以在增加療效的同時，避免和減輕不良反應，防止耐藥性的產生。

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Pharmacokinetics and pharmacodynamics of echinocandins for optimizing regimen in clinical practice

XIADi,SHIYi

. (DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,ClinicalSchoolofNanjingUniversityMedicalCollege,Nanjing210002,China)

國家自然科學基金(81270064)。

南京大學醫學院臨床學院，南京軍區南京總醫院呼吸與危重癥醫學科，南京 210002。

夏迪(1988—)，女，碩士研究生，主要從事呼吸內科疾病的診斷和治療。

施毅，E-mail: shiyi56@126.com。

2014-06-18

2014-07-29