不同碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血漿藥物濃度的影響

李 爽， 李新林， 周敬凱， 張 媞， 肇麗梅

·綜述·

不同碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血漿藥物濃度的影響

李 爽， 李新林， 周敬凱， 張 媞， 肇麗梅

丙戊酸； 碳青霉烯類抗生素； 藥物相互作用

Effect of different carbapenem antibiotics on serum concentration of valproic acidLI Shuang, LI Xinlin, ZHOU Jingkai, ZHANG Ti, ZHAO Limei

. (Department of Pharmacy, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang 110004, China)

丙戊酸(valproic acid)為臨床常用的廣譜抗癲癇藥，與其他藥物聯合應用可能出現藥物相互作用，導致抗癲癇治療失敗，其中碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血漿藥物濃度(血藥濃度)的影響已引起臨床關注。1997年，Nagia等[1]首次報道帕尼培南顯著降低丙戊酸的血藥濃度。繼后發現美羅培南與丙戊酸合用導致后者血藥濃度降低[2]，從而人們逐漸認識到碳青霉烯類抗生素與丙戊酸之間可能存在藥物相互作用。截止2013年，已有158起關于碳青霉烯類抗生素與丙戊酸相互作用的報道。本文通過對相關的文獻檢索，探討不同品種碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血藥濃度的影響，為臨床聯合用藥提供參考。

1 碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血藥濃度的影響

1.1 美羅培南

丙戊酸與美羅培南相互作用的報道較多見。Nacarkucuk等[3]觀察到合用美羅培南的患者丙戊酸血藥濃度分別降低了79%，80%，88%。另有研究的結論與上述結果基本一致[4]。Fudio等[5]治療1例55歲的女性癲癇患者時監測到，給予丙戊酸 1 500 mg，血藥濃度達到56 mg/L，在第40天患者因合并感染性肺炎，給予美羅培南500 mg 每日2次，合并用藥后第5、7、10天丙戊酸血藥濃度分別為20.7 mg/L、7.6 mg/L、6.4 mg/L，出現明顯下降趨勢。在此期間，丙戊酸的劑量增加到2 750 mg，但未出現血藥濃度的上升。停用美羅培南9 d后，丙戊酸血藥濃度分別上升至59 mg/L，恢復到治療窗范圍內。該例患者在合用美羅培南的第5天出現驚厥癥狀，原因為丙戊酸濃度低于治療窗。較多病例的監測來自Haroutiunian等[6]的觀察，36例患者分為4組，分別每日給予丙戊酸 1 000 mg、 1 000～2 000 mg、2 000～3 000 mg和>3 000 mg，結果顯示，聯合使用美羅培南后丙戊酸平均血藥濃度由(50.8±4.5)mg/L降至(9.9±2.1)mg/L，差異具有統計學意義(P<0.01)。停用美羅培南1～7 d后，丙戊酸血藥濃度上升至(18.6±3.4)mg/L，但差異無統計學意義(P>0.05)，在停用美羅培南14 d后，丙戊酸血藥濃度上升至(44.7±5.2)mg/L，這基本與初始血藥濃度相同，且明顯高于第7天(P<0.001)。該項研究還發現，在停用美羅培南1～7 d內，增加丙戊酸的劑量對其血藥濃度并無影響(P>0.05)，在8 d后血藥濃度明顯升高，但不同劑量組間差異無統計學意義，即美羅培南與丙戊酸間相互作用無劑量依賴性。Spriet等[7]的研究結論與上述結果基本一致。僅有的美羅培南沒有導致丙戊酸血藥濃度降低的報道，為1例68歲的男性患者，在合用厄他培南后丙戊酸的血藥濃度由70 mg/L 降低到5 mg/L，然而在更換使用美羅培南后，丙戊酸的血藥濃度又迅速回升到原來的濃度[8]。這與以往臨床使用美羅培南的影響不同，其原因可能與患者肝功能損傷有關。美羅培南與丙戊酸相互作用情況見表1。

1.2 其他碳青霉烯類抗生素

Nagia等[1]首次發現帕尼培南聯合使用丙戊酸治療時，丙戊酸血藥濃度出現降低。在所監測的3例兒童患者中，兩藥合用時，每日8.3 mg和500 mg劑量丙戊酸，其血藥濃度分別降低93%和95%。另一項監測結果顯示，以單用丙戊酸患者作為對照，丙戊酸合用帕尼培南患者的丙戊酸平均血藥濃度由90 mg/L降至10～20 mg/L。在停用帕尼培南24 h內，丙戊酸血藥濃度迅速上升，與單用丙戊酸者濃度基本一致[9]。2011年，Hellwig等[10]首次報道多立培南降低丙戊酸血藥濃度。1例54歲的女性患者靜脈注射丙戊酸1 500 mg/d后，丙戊酸的血藥濃度達到治療窗，給予多立培南500 mg每8小時1次后，丙戊酸的血藥濃度降低62%；另1例54歲女性患者，靜脈注射丙戊酸1 250 mg每8小時1次，在聯合使用多立培南500 mg每8小時1次后，丙戊酸血藥濃度降低69%。以上結果表明除美羅培南外，其他碳青霉烯類抗生素也可降低丙戊酸血藥濃度。見表2。

表1 美羅培南對丙戊酸濃度的影響

表1結果顯示：①美羅培南顯著降低丙戊酸血藥濃度，性別間差異無統計學意義；②降低時間存在個體差異；③美羅培南劑量超過1 000 mg可誘發癲癇。

表2 其他碳青霉烯類抗生素對丙戊酸濃度的影響

表2結果顯示：①帕尼培南、多立培南均可降低丙戊酸血藥濃度，且性別間差異無統計學意義；②帕尼培南的個體差異大于多立培南。

2 不同類別碳青霉烯類抗生素對丙戊酸濃度影響的比較

Lee等[11]監測7例應用丙戊酸患者分別合用不同的碳青霉烯類抗生素：美羅培南(3例)、帕尼培南(1例)、亞胺培南(2例)、亞胺培南/美羅培南交替使用(1例)，結果顯示，3種藥物使丙戊酸平均血藥濃度分別降低89%、74%和70%。其中1例患者先給予亞胺培南，丙戊酸血藥濃度降低34%，更換美羅培南后下降89%。Llinares等[12]監測了患者聯合使用美羅培南、亞胺培南后丙戊酸血藥濃度變化。結果顯示：丙戊酸(500 mg/6 h)聯合亞胺培南、丙戊酸(500 mg/8 h)聯合美羅培南和丙戊酸(800 mg/12 h)聯合美羅培南，其血藥濃度分別降低45%、75%、95%。Tobin等[13]對6例合用碳青霉烯類抗生素患者的丙戊酸血藥濃度進行監測：4例美羅培南，1例亞胺培南，1例厄他培南。結果顯示，分別使用3種藥物患者的丙戊酸血藥濃度分別降低67%、81%和 39%。另一項觀察6例患者單獨使用丙戊酸和在合并美羅培南(3例)、厄他培南(2例)、亞胺培南(1例)后，丙戊酸血藥濃度均出現了降低，分別降低(88.7±5.3)%、(74.0±9.8)%、73.3%，相對應的丙戊酸半衰期分別減少(80.1±9.0)%、(64.4±24.2)%、50.6%[14]。

綜上所述，各種碳青霉烯類抗生素均可不同程度降低丙戊酸血藥濃度，其作用強度依次為美羅培南>帕尼培南>厄他培南>亞胺培南，見表3。

表3 各類碳青霉烯類抗生素對丙戊酸濃度影響比較

3 藥動學特點

碳青霉烯類抗生素影響丙戊酸血藥濃度的藥動學規律有以下特點：①作用迅速，應用碳青霉烯類抗生素24 h內即可降低丙戊酸血藥濃度，平均下降74%；②恢復時間長，停用碳青霉烯類抗生素7 d后，丙戊酸血藥濃度回升，14 d后血藥濃度達到穩態；③非劑量依賴性，聯合使用碳青霉烯類抗生素期間增加丙戊酸的劑量并不能提升丙戊酸血藥濃度，二者不存在劑量依存關系；④個體差異大，碳青霉烯類抗生素與丙戊酸合用時臨床表現存在個體性差異。

4 碳青霉烯類抗生素與丙戊酸相互作用的機制

碳青霉烯類抗生素與丙戊酸間相互作用可發生在吸收、分布、代謝、排泄不同環節。Kojima等[15]認為，碳青霉烯類抗生素通過抑制腸內細菌產生，抑制丙戊酸的腸肝循環。Torii等[16]進一步發現，其抑制丙戊酸經小腸上皮細胞基底膜側的吸收。碳青霉烯類抗生素能夠增加丙戊酸從血漿向紅細胞轉運，并且抑制從紅細胞流向血漿的多藥耐藥相關蛋白的活性，減少血漿中丙戊酸濃度[17]。研究顯示，碳青霉烯類抗生素與丙戊酸相互作用部位在肝臟。一方面前者可以促進丙戊酸代謝為葡萄糖醛酸結合的丙戊酸(VPA-G)，并且抑制VPA-G水解，另一方面增加VPA-G的排泄，加快丙戊酸的清除，從而降低丙戊酸血漿中的水平[18-19]。Masuo等[20]研究發現，碳青霉烯類抗生素并不是通過抑制β-葡糖醛酸糖苷酶(VPA-G水解酶)的活性抑制VPA-G的水解，而是抑制乙酰肽水解酶(VPA-G水解酶)抑制VPA-G水解，并且僅為關閉的β內酰胺環對乙酰肽水解酶有抑制作用[18]。

5 結語

雖然碳青霉烯類抗生素與丙戊酸相互作用的機制尚不明確，有待進一步研究。但大量臨床觀察已經表明，碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血藥濃度在吸收、分布、代謝、排泄各個方面均有不同程度的影響。合并使用碳青霉烯類抗生素后，丙戊酸血藥濃度明顯降低，半衰期縮短，清除率增加。不同種類的碳青霉烯類抗生素對丙戊酸血藥濃度具有不同程度的影響，其中美羅培南降低80%～90%、帕尼培南降低70%、多立培南降低66%～67%、厄他培南降低60%、亞胺培南降低30%～40%。合并用藥期間增加丙戊酸的劑量并不能增加丙戊酸血藥濃度，即二者間不存在劑量依賴性。停用碳青霉烯類抗生素后，其血藥濃度在8～14 d緩慢回升。臨床美羅培南應用廣泛，當美羅培南劑量超過1 000 mg可誘發癲癇。因此臨床應用中應避免二者聯合使用，必要時需定時監測丙戊酸的血藥濃度。

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中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，沈陽 110004。

李爽(1992—)，女，碩士研究生，主要從事臨床藥學研究。

肇麗梅， E-mail：zhaolm@sj-hospital.org。

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