稽留流產術后加用雌孕激素序貫治療的價值探討*

廖碧翎 魏然 黎云 彭武江 宋悅

稽留流產是一種特殊類型的流產，屬于高危計劃生育手術的一種，指胚胎或胎兒死亡后滯留于宮腔內未能及時排出者[1]。因組織機化變性，與子宮壁緊密粘連，致使刮宮困難，易出現流產不全和引起內膜損傷，加上胚胎死亡后，感染機會增大，更加重內膜炎性損傷的機會，易致宮腔粘連，引起不孕不育等影響生殖預后[2]。如何能改善這種結局，本文為探討術后補充雌激素和孕激素，能否促進內膜修復、降低內膜損傷、改善生殖預后，總結分析了2013年6月-2014年6月在本院門診因稽留流產行刮宮術成功隨訪的病例150例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 追蹤2013年6月-2014年6月在本院門診因稽留流產行刮宮術患者，成功隨訪150例，年齡20~42歲，孕1~5次，停經時間8~12周，B超下孕周小于9周。隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組68例患者，對照組82例患者，術前完善檢查，排除手術禁忌證，無雌孕激素使用禁忌，有生育要求。根據醫學原則、倫理學原則于術前向受術者本人及家屬交代術中可能出現情況、難度及后果，充分尊重患者個人意愿并簽署手術知情同意書。兩組患者的平均年齡、平均孕產次、停經時間等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（x-±s）

1.2 手術設備 選用無錫科美達醫療科技有限公司的KU系列宮腔手術數字化B超診察儀（型號KU1300）監護及電動人工流產吸引器，術后復查選用德國STORZφ5 mm的宮腔鏡檢查鏡。

1.3 方法 兩組患者刮宮手術均由主治以上醫師施行，術前常規服用米非司酮50 mg/d軟化宮頸及組織2 d。術中吸宮負壓控制在400 mm Hg以下，盡可能減少對內膜的機械性損傷，吸出組織物常規檢查確定見絨毛并送病理檢查。對照組術后應用抗菌素和生化片6 d預防感染并促進子宮收縮。觀察組除上述常規用藥外，加用戊酸雌二醇/雌二醇環丙孕酮（商品名：克齡蒙，拜耳醫藥保健有限公司生產）治療；克齡蒙為雌孕激素的復合制劑，按順序服用符合雌孕激素的序貫療法，服用方便，故選取該藥作為代表；術后當天開始服用，1片/d，無間斷連用21 d。術后電話隨訪結合門診復查，了解術后陰道流血時間，以天為單位（d）；術后20 d B超測量內膜厚度，以毫米為單位（mm），了解是否有組織殘留，了解月經復潮時間、經量，比較兩組術后出血時間、月經恢復時間、感染殘留發生率。如經量減少或月經未復潮，撤退性出血治療無效，則行宮腔鏡檢查確診有否宮腔粘連。如有宮腔粘連，予以分離并放置節育器防粘連，術后加用補佳樂3 mg，2次/d，促進內膜修復。如發現宮內組織物殘留，需二次清宮者，均在宮腔鏡下進行，術后繼續給予克齡蒙1片/d，無間斷連用21 d行人工周期治療。本研究觀察至術后月經復潮為止，后續處理另文闡述。

1.4 判定標準 囑咐患者使用與以往相同品牌的衛生巾，通過衛生巾使用量計算經量，使用衛生巾數少于平時1/3以上判為經量減少，行宮腔鏡檢查[3]。宮腔粘連分類采用歐洲婦科內鏡協會（ESGE）的分類標準如下：Ⅰ度為子宮腔內多處有纖細膜樣粘連帶，兩側宮角及輸卵管開口正常；Ⅱ度為子宮前后壁間有致密的纖維粘連，兩側宮角及輸卵管開口可見；Ⅲ度為纖維索狀粘連致部分宮腔及一側子宮角閉鎖；Ⅳ為纖維索狀粘連致部分宮腔及兩側子宮角閉鎖；Va為粘連帶瘢痕化致宮腔極度變形及狹窄，Vb為粘連帶瘢痕化致宮腔完全消失[4]。Ⅰ度為輕度，Ⅱ、Ⅲ度為中度，Ⅳ、Ⅴ度為重度。

1.5 統計學處理 使用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的術后情況比較 兩組術后陰道流血時間比較，觀察組明顯縮短，差異有統計學意義（P<0.05）。按照B超檢測排卵期內膜厚度不小于7 mm標準，術后20 d內膜恢復情況，觀察組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組月經恢復時間比較，觀察組也優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組術后月經復潮時經量減少或閉經的發生率比較，觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者術后情況比較

2.2 兩組術后并發癥比較 兩組患者流產不全和宮腔粘連發生情況比較，觀察組流產不全的發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組宮腔粘連的發生率也遠遠低于對照組，無重度粘連，1例中度粘連，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組術后并發癥比較 例

3 討論

稽留流產是一種非理想性妊娠結局，胚胎死亡后由于性激素不足，常不能自然排出而滯留于宮腔，組織機化，與宮壁緊密粘連，致使處理起來較困難[5]。國外報導清宮不全發生率為2%~3%，高于人流不全的發生率0.6%~1.01%[6-7]。直接清宮或二次清宮均對內膜造成機械性的損傷，妊娠組織清出體外后人體血清中雌激素進一步降低，更延緩了子宮內膜的修復，加上死亡的胚胎和殘留組織長時間滯留，感染機會增大，更加重內膜炎性損傷，容易出現內膜損傷、宮腔粘連等，對生殖預后有較大影響，而恰恰是這部分患者，對生育有更大的渴求[8]。手術的創傷無法避免，但如何能最大限度地減低損傷、改善預后，需要進一步研究。

內膜的損傷主要由于手術負壓吸宮、刮宮，導致內膜功能層完全受損及部分基底層受損，引起內膜修復障礙和出血過多。內膜受損后，內膜中的纖維組織增生，小血管再生，使成纖維細胞溶解酶降低，而膠原纖維過度增生，子宮內膜無法再生形成粘連[9-10]。文獻[11-12]均報道宮腔粘連來源于刮宮操作，尤其與妊娠相關的宮腔手術操作密切相關。迄今為止，如何預防宮腔粘連尚未有確實有效的方法。雌激素可使子宮內膜腺體和間質增殖、修復，提高內膜雌孕激素受體的表達，從而促進子宮內膜的修復，并顯著縮短出血時間，對預防宮腔粘連有一定幫助[13]。以色列學者Farhi等[14]認為人工流產術后聯合應用雌孕激素行人工周期，可有效增加子宮內膜厚度，降低宮腔粘連幾率?？她g蒙屬于雌孕激素復合制劑，其中1~11片含戊酸雌二醇2 mg/片，12~21片每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg雌二醇環丙孕酮，模擬月經周期，不干擾內源性激素的分泌，又增加了體內雌激素的量，有助于內膜的再生修復，同時增加子宮對催產素和前列腺素的敏感性，有利于蛻膜的剝脫和排出，減少宮腔內殘留的機會[15-16]。克齡蒙中后半周期的孕激素可使增生期子宮內膜轉化為分泌期，停經后出現撤退性出血，子宮內膜功能層會發生完全剝脫，使宮腔內少量殘留組織同時脫落排出，達到了藥物刮宮的作用，降低二次清宮率[17]。孕激素使宮頸黏液黏稠度增加，起到防止細菌侵襲，防止發生盆腔感染。同時，克齡蒙可以作用于卵巢，促進卵泡發育恢復卵泡功能，有助于患者術后正常受孕[18]。本研究顯示，稽留流產術后加用雌孕激素如克齡蒙，使術后出血時間縮短；在月經時間和量的恢復方面、內膜修復方面與對照組比較均有明顯優勢；術后人流不全和宮腔粘連等并發癥較對照組明顯減少，有明顯優勢，差異有統計學意義，與相關報道相似。而宮腔鏡能在粘連形成早期及時發現，早期治療，對預后有很大幫助。宮腔鏡直視下二次清宮，針對性強，最大限度避免了內膜的進一步損傷。

研究中觀察組仍有3例出現宮腔粘連，可見即使術后加用雌孕激素積極處理，也無法完全避免子宮粘連的發生，可能與部分內膜破壞嚴重，缺乏對雌激素的反應，不能有效再生有關[19]。還有研究認為子宮粘連與子宮內膜組織中轉化生長因子β1（TGF-β1）和子宮內膜基質金屬蛋白酶類（MMPs）有關，雌激素可能通過對TGF-β1、MMPs調控，參與粘連形成[20-21]。各種說法莫衷一是，雌激素的作用還有待研究，關鍵是盡可能通過規范的術前處理和手術，減少對內膜的損傷。

綜上所述，稽留流產術后加用克齡蒙等雌孕激素，有幫助修復子宮內膜，減少宮腔粘連，改善生殖預后的作用，是一種安全、有效的方法，值得臨床推廣應用，它的遠期療效，需要在以后的臨床試驗中進一步研究。

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