促性腺激素釋放激素激動劑聯合反加療法治療卵巢子宮內膜異位囊腫的臨床觀察*

陳睿

子宮內膜異位癥（EM）是生育年齡婦女的常見病，卵 巢子宮內膜異位囊腫是其常見的類型，大約占盆腔子宮內膜內異癥的17%~44%[1]。目前診斷子宮內膜異位癥的金標準及治療的首選手術方式是腹腔鏡手術。但是子宮內膜異位癥治愈率低，而復發率高，特別是經手術治療后仍有復發。國外的一項前瞻性研究報道：在腹腔鏡手術治療子宮內膜異位組織后，仍有36%的患者會復發，需要二次手術治療[2]。因此，一些研究認為在EM保守性手術之后，繼續藥物輔助治療可以使EM的復發率降低并改善疼痛癥狀，從而使患者生活的質量得到改善。

近年來，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）越來越廣泛地應用于臨床工作。但隨著GnRH-a在臨床中的應用增多，由此引起的一系列雌激素降低癥狀（如失眠、潮熱出汗、情緒波動、乏力、性生活障礙等圍絕經期癥狀）以及骨密度降低越來越多的被發現，因此限制了GnRH-a的長期應用。為進一步完善GnRH-a的臨床應用方案，本研究對100例卵巢內膜異位囊腫患者給予GnRH-a治療，其中50位同時給予反向添加療法聯合治療，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年6月本院收治的卵巢內膜異位囊腫患者100例作為研究對象。入選標準：（1）年齡24~44歲，在本院行腹腔鏡保守性手術治療，術后病理結果為卵巢子宮內膜異位囊腫；（2）術后2個月內給予GnRH-a治療；（3）術前至少3個月未給予激素治療；（4）根據“修正子宮內膜異位癥分期法”（1985年由美國生育協會提出）術后診斷為為子宮內膜異位癥Ⅲ~IV期；（5）告知其本次研究情況，并簽署知情同意書。排除標準：（1）糖尿病患者；（2）患惡性腫瘤疾病；（3）合并肝腎功能異常或患免疫系統疾病；（4）合并心血管疾病；（5）半年內有血栓性疾病。采用隨機數字表法將100例患者分為研究組與對照組，每組50例。研究組：年齡24~44歲，平均（34.3±3.3）歲，其中診斷為EM Ⅲ期者22例，Ⅳ期者28例。對照組：年齡22~41歲，平均（33.8±2.1）歲，其中診斷為EM Ⅲ期者23例，Ⅳ期者27例。兩組患者的年齡、EM臨床診斷分期等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均于月經第1天給予醋酸曲普瑞林注射液（達菲林，法國博福一益普生天津制藥有限公司產品）3.75 mg皮下注射，間隔28 d重復注射，治療共6次。研究組在此基礎上于第2次給予達菲林治療的同時開始應用補佳樂（戊酸雌二醇，德國拜耳先靈公司產品）1 mg/d及醋酸甲羥孕酮3 mg/d直到完成治療。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組患者治療前及治療3個月后的低雌激素癥狀、血漿性激素指標及CA125的水平。具體觀察方法如下。

1.3.1 低雌激素癥狀觀察 采用門診就診隨訪的方法，詳細了解患者出現潮熱出汗、失眠、乏力、情緒改變、骨痛、性交不適等副反應情況。并根據Kupperman評分法對患者治療3個月后圍絕經期癥狀進行評估，統計兩組患者各項癥狀的發生情況。其內容包括：失眠、潮熱出汗、情緒改變、性交不適及骨痛。每項得分為0~3分，無上述癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分；計算上述癥狀得分及總分，得分越高表示癥狀越重。

1.3.2 血漿性激素及CA125水平的觀察 研究組及對照組患者在給予GnRH-a治療3個月后，早晨空腹靜脈采血4 mL，由本院檢驗科進行檢測，采用電化學發光法測定血漿卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）及癌胚抗原125（CA125）的水平。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組圍絕經期癥狀發生情況比較 研究組潮熱出汗癥狀的發生率明顯低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；其他各項圍絕經期癥狀發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組圍絕經期癥狀發生情況比較 例（%）

2.2 兩組血漿E2、FSH及CA125水平比較 兩組患者治療前FSH、CA125及E2水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標均顯著低于治療前水平，研究組血漿E2水平明顯高于對照組，以上各項比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組血漿E2、FSH及CA125水平比較（x-±s）

3 討論

目前，保守性腹腔鏡手術廣泛應用于臨床，并作為卵巢子宮內膜異位囊腫的首選治療方法[3]。有研究表明，如果腹腔鏡術后不應用任何藥物治療，其5年的復發率為36%[4]。有些學者認為EM Ⅰ、Ⅱ期患者的復發率為37%，而Ⅲ、Ⅳ期患者的復發率高達70%[5]。腹腔鏡術后復發率較高，主要由于：（1）子宮內膜異位癥為性激素依賴性疾病，本身就具有易侵襲、轉移、復發等病變特點；（2）腹腔鏡手術為保守性手術，只能去除肉眼能辨認的子宮內膜異位病灶，難以清除全部的EM病灶，殘留微小病灶可引起術后EM復發；（3）即使腹腔鏡下觀察正常的腹膜，如行病理活檢仍有18.5%的子宮內膜存在病變，提示子宮內膜異位癥存在顯微鏡下病變，腹腔鏡手術中可能無法發現這些病灶[6-7]。研究發現，腹腔鏡術后聯合藥物治療可以改善單純手術治療的缺陷，提高EM治療的效果。

藥物治療主要通過造成一個低雌激素狀態來達到抑制EM復發的目的。GnRH-a作為一種人工合成的十肽類化合物其作用機制為：（1）可以競爭性阻斷垂體促性腺激素釋放激素（GnRH）受體，引起GnRH-a分泌的負性調節，垂體分泌促性腺激素減少，導致卵巢分泌雌激素減少以及停經[8]；（2）GnRH-a所致的低雌激素狀態同時可以改善子宮內膜異位癥患者的腹腔免疫內環境，使炎癥介質的分泌減少，導致腹腔內纖溶組織活性增強，減輕子宮內膜異位癥患者術后的組織粘連從而防止EM復發[9]。

研究發現GnRH-a對于EM具有良好的療效，但長時間的低雌激素狀態容易并發頭痛、失眠、潮熱出汗、情緒波動、乏力、生殖道萎縮、性交不適等圍絕經期癥狀及骨密度降低，因此臨床上GnRH-a療程多數在6個月以內[10]。在保證GnRH-a治療效果的同時緩解低雌激素引起的相關癥狀，延長GnRH-a的治療療程是目前研究的熱點。因此，許多研究提出了小劑量添加雌孕激素的反向添加治療方案（addback therapy，ABT）[11-12]。其基本原理是由 Barbieri[13]提出的人體雌性激素閾值窗口（雌二醇：30~45 pg/mL）理論，即雌激素水平維持在此范圍內既可以減少雌激素引起的不良反應，又不會降低治療效果。本研究治療3個月后，治療組的FSH水平處于正常卵泡期水平，E2水平也處于正常閾值內且明顯高于對照組（P<0.05），說明本研究針對EM患者所采取的反向添加治療方案是有效的。對于患者失眠、潮熱出汗、情緒波動、乏力、性交不適等圍絕經期癥狀改善方面，研究組潮熱出汗癥狀顯著改善，與對照組比較差異有統計學意義（P<0.05），其他癥狀雖然有所降低，但與對照組比較差異無統計學意義，說明其他癥狀的改善可能需要較高的雌激素水平。

GnRH-a治療后反向添加治療的時機目前尚無定論。Zupi等[14]研究認為3個月以上的GnRH-a治療后可以開始補充小劑量雌孕激素。而Olive[15]則提出GnRH-a應用的同時給予反向添加治療。部分研究提倡把GnRH-a治療6個月以上作為應用反向添加療法的標準[16]。本研究反向添加方案是在注射GnRH-a第2針時開始，取得了良好效果。具體反向添加治療的時機選擇有待大樣本的研究。

綜上所述，EM腹腔鏡手術后輔助GnRH-a治療可以有效降低和延緩EM復發，提高治愈率。應用GnRH-a 1個月后同時應用反添加療法，既可以減少GnRH-a引起的不良反應，又不降低其治療效果，安全有效。

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