肝癌肝移植術后腎上腺轉移患者診療分析

戰 昊 於 雷 孫超 胡博 張欣 胡志強 黃曉武 周儉 樊 嘉 孫綺蠻

（復旦大學附屬中山醫院肝癌研究所 上海 200032）

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范圍內第5大腫瘤，也是癌癥相關死亡的第2大原因。據最新統計，全球每年約有74.8萬新發肝癌病例，約有70萬人死于肝癌，其中半數發生在中國。在我國，大多數肝癌患者確診時已經是晚期，或同時伴有嚴重肝硬化，術后5年生存率僅30%左右，使得根治性手術受到限制[1－4］。肝移植可根治性切除腫瘤，既消除殘留肝再發腫瘤風險，又恢復了良好的肝功能，為眾多中晚期肝癌患者提供了有效的治療手段，其5年生存率已達到50%左右。尤其是符合米蘭標準的肝癌移植患者其5年生存率達到75%以上。然而，移植術后肝癌復發和轉移仍是影響患者預后的主要問題。根據尸檢結果，肝癌患者發生腎上腺轉移的幾率為8.4%，占肝外轉移的12%，在肺、淋巴結、骨轉移之后，居第4位；腎上腺轉移癌中，來自肝細胞癌的轉移占42.7%，居第1位[5－8］。目前，關于肝移植術后肝癌腎上腺轉移的研究報道尚少[9－12］，各種治療方式的臨床指征及療效仍然存在爭議。本研究回顧性分析了復旦大學附屬中山醫院2001年4月至2014年4月期間肝癌移植術后13例發現腎上腺占位患者（其中1例為良性病變）的臨床及病理資料，探討肝移植術后肝癌腎上腺占位的治療策略和預后影響因素，以提高對這類患者的診療水平。

資料和方法

臨床資料 收集2001年4月至2014年4月期間于我院肝外科接受肝移植治療的1281位肝癌患者臨床及病理資料，其中13例（1.01%）發現移植術后腎上腺占位，皆獲得完整術后隨訪，患者臨床及手術信息見表1及表2。腎上腺轉移的診斷主要依據AFP及影像學檢查（B超，CT、MRI及PET／CT）。5例腎上腺切除的患者有病理診斷，4例證實為肝細胞肝癌，1例腎上腺結節切除后病理證實為良性囊腫。腎上腺轉移單側8例（左側、右側各4例），雙側4例。合并肝外非腎上腺轉移的患者有10例（肺8例次，骨5例次，后腹膜淋巴結2例次），其中5例與腎上腺同時出現，3例于腎上腺占位后1年左右發生，另2例分別于后腹膜淋巴結及肺轉移后5個月及1個月發現腎上腺占位。

抗排異治療方案 13例患者移植術前均采用賽尼派／舒萊免疫誘導，術中給予甲基強的松龍500～1000 mg，術后應用普樂可復＋強的松龍二聯免疫抑制方案，3例患者應用普樂可復＋驍悉＋強的松龍三聯免疫抑制方案。移植術后均接受預防性全身化療，化療方案基于氟尿嘧啶＋鉑類，1例基于表阿霉素。

移植術后的定期隨訪 對移植術后的患者均進行密切的病情監測，嚴格執行隨訪制度，一般在移植術后的1年內，每月復查血腫瘤標志物（如AFP等）和彩超，對于疑似轉移和復發的患者，進一步加強影像學檢查，如CT平掃加增強、MRI平掃加增強等。術前評估有高復發風險的患者，術后AFP進行性增高，前述影像學指標未能發現病灶的，可行PET／CT全身掃描（表3）。

復發轉移后治療方案 （1）免疫抑制方案調整：13例患者發現腎上腺占位后首先減少抗排異藥物用量，停用強的松龍，5例調整排異藥物為雷帕霉素。（2）全身治療：確診肝癌復發轉移后，13例患者均行全身化療，其中FOLFOX4方案4例，納維雅1例，楷萊（阿霉素脂質體）＋奧沙利鉑1例。部分患者接受分子靶向藥物治療及生物治療，其中多吉美（索拉菲尼）8例，1例接受干擾素生物治療。（3）腎上腺占位局部治療：5例患者行腎上腺切除術，其中4例行單側腎上腺切除術。1例先后3次行腎上腺占位切除術，第1次行左側腎上腺切除，術后病理證實為HCC，術后行腎上腺局部放療；第2次行右側腎上腺切除，術后病理未見HCC；第3次行左側腎上腺切除，術后病理證實為HCC。1例于術后行腎上腺局部γ刀治療，1例于術后行腎上腺局部放療，1例行單純手術切除，1例術后病理證實為良性囊腫。8例患者未行手術治療，其中1例行腎上腺腫瘤局部放療，1例行γ刀治療，1例行γ刀聯合TOMO刀治療，另外5例腎上腺占位未進行干預。（4）肝臟及其他部位治療：合并有肝內復發及其他部位轉移的患者，在病情許可的情況下，均積極采用以手術切除、介入栓塞化療及外放療為主的綜合治療。3例患者行骨、肺、網膜、腹壁、或淋巴結轉移灶切除，5例行肝內復發灶、肺轉移灶介入栓塞化療，另2例行肝內復發灶、肺、骨或淋巴結轉移灶放療。（5）并發癥治療：接受單側腎上腺切除患者均未發生腎上腺危象，1例患者先后接受左右腎上腺轉移癌切除手術，術后出現高熱＞39℃，心率增快＞100次／分，給予低劑量強的松龍片后，癥狀明顯好轉。

統計學處理 采用SPSS20軟件進行數據分析，生存分析采用 Kaplan－Meier法，Log－Rank檢驗組間差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

肝癌腎上腺轉移的診斷 HCC腎上腺轉移彩超表現為低回聲團塊，CDFI示周邊短線狀彩色血流或無血流。CT示團塊狀軟組織影，不均勻強化。MRI檢查，T1W呈低信號或等信號，T2W呈稍高信號或等信號，不均勻強化。PET表現為腎上腺區異常增高糖代謝結節（圖1）。

表1 患者肝移植術前臨床資料Tab1 Clinical data at the time of initial transplantation of patients

表2 13例肝癌移植患者手術資料Tab2 Surgical characteristics of 13patients given liver transplantation for hepatocellular carcinoma

表3 HCC腎上腺轉移的診斷Tab3 Diagnosis of HCC adrenal metastasis

圖1 HCC腎上腺轉移CT平掃（A），MRI增強（B）及PET／CT（C）表現Fig1 Representatives of plain CT（A），contrast－enhanced MRI（B）and PET／CT scan（C）images of HCC adrenal metastasis

整體預后 截止至2014年5月10日最后一次隨訪，死亡患者10例，7例死于肝癌復發或轉移。我們對12例確診肝移植術后肝癌腎上腺轉移患者進行了生存分析。12例腎上腺轉移患者生存時間7.6～89.1個月，中位時間33.6個月；無瘤生存時間0.9～36個月，中位時間13.4個月；復發轉移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間13.7個月。對是否行腎上腺轉移灶切除、腎上腺轉移時間、血清AFP濃度、肝硬化程度、術中輸血等因素進行Kaplan－Meier生存分析，發現腎上腺轉移時間、原發肝癌腫瘤個數及肝硬化程度是影響患者預后的因素（P 值分別為0.0004、0.001及0.036）。腎上腺無瘤生存時間≤12個月患者生存時間7.6～32.4個月，中位時間11.1個月；無瘤生存時間0.9～9.4個月，中位時間4.1個月；復發轉移后生存時間1.5～23.0個月，中位時間7.0個月；腎上腺轉移后生存時間1.5～17.9個月，中位時間6.7個月。腎上腺無瘤生存時間＞12個月患者生存時間25.4～89.1個月，中位時間47.4個月；無瘤生存時間12.0～36.0個月，中位時間23.7個月；復發轉移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間23.7個月；腎上腺轉移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間23.7個月。腎上腺無瘤生存＞12月患者中位生存時間、復發轉移后中位生存時間及腎上腺轉移后中位生存時間明顯長于≤12月患者。

腎上腺轉移灶切除與患者預后 手術切除組（4例）與未切除組（8例）1年、3年及5年累計生存率分別為 100%、75%、37.5% 和 71.4%、35.7%、35.7%，兩組累積生存率差異無統計學意義（圖2）。手術切除患者生存時間14.1～61.5個月，中位時間42.9個月；無瘤生存時間2.2～24.4個月，中位時間22.45個月；復發轉移后生存時間11.9～40.4個月，中位時間18.8個月；腎上腺轉移后生存時間11.9～40.4個月，中位時間18.8個月。未手術切除患者生存時間7.6～89.1個月，中位時間29.0個月；無瘤生存時間0.9～36個月，中位時間10.7個月復發轉移后生存時間1.1～74.4個月，中位時間10.22個月；腎上腺轉移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間10.0個月。手術切除患者中位生存時間、復發轉移后中位生存時間及腎上腺轉移后中位生存時間均較未手術患者延長（圖3）。

圖2 腎上腺切除術對累計生存率及中位生存時間影響Fig2 Efficacy of adrenalectomy on cumulative survival rates and median survival time

圖3 腎上腺轉移時間對累計生存率及中位生存時間影響Fig3 Impact of interval of adrenal metastasis after liver transplantation on cumulative survival rates and median survival time

討 論

肝移植是治療早期肝癌伴肝硬化的首選。對于符合米蘭標準的肝癌肝移植患者，術后5年及10年生存率分別達到73%和70%，徹底改變了肝癌治療的傳統模式[5，13－14］。然而，移植術后復發及轉移從很大程度上影響了預后。據報道，肝移植術后肝癌復發率介于6%～56%之間[15－18］。肝外轉移是肝癌患者移植術后的常見死因，發生轉移患者的6、12、24及36個月的累計生存率分別為44.1%、21.7%、14.2%及7.1%[18］。

腎上腺組織對于肝癌細胞具有高度的親和性，是肝癌遠處轉移的常見部位[19－20］。Okuda等[21］認為，右腎上腺貼近肝臟下表面，形成所謂的肝腎上腺融合，融合處有許多擴張的血管。根據尸檢報告的結果[22］，10%的人存在這種解剖學改變，超過60歲的人群中發生率更高。肝癌可經此融合內擴張的血管轉移至右腎上腺周圍組織，且左右腎上腺之間也存在解剖間隙相通[23］。在肺癌、腎細胞癌、結腸癌發生腎上腺轉移的患者中，腎上腺切除術后5年生存率為24%[24］；而肝癌腎上腺轉移患者中，腎上腺切除術后5年的生存率達到34%。因此，肝癌腎上腺轉移相對較高的生存率可能提示，肝癌發生腎上腺轉移是一種特殊的局部侵犯。Zimmerman等[25］提出，肝癌移植術后轉移主要是由于肝移植時已經存在于肝外淋巴結或遠處器官的微轉移灶，以及手術過程中發生的血液和腹膜播散。在本研究12例患者中，術后腎上腺轉移的中位時間為14.7個月，多出現在病情終末期，其中9例合并肝外非腎上腺轉移，因此我們認為血液轉移可能是肝癌肝移植術后腎上腺轉移的主要途徑。多項研究提示，肝癌發生右側腎上腺轉移的概率約為左側的2倍，單側轉移占60%～66.2%[26］。本研究中單獨左、右側腎上腺轉移各4例，雙側4例，未見明顯右側優勢，進一步提示血液轉移的可能性。對于移植術后腎上腺轉移的影像學篩查，應對雙側腎上腺給予相同重視。通過Kaplan－Meier生存分析我們發現，腎上腺轉移時間與患者預后相關，早期發生腎上腺轉移患者的預后可能相對較差。為了提高肝癌移植術后生存時間，早期發現及治療肝癌腎上腺轉移至關重要[27］。

HCC腎上腺轉移的診斷主要依靠AFP及影像學檢查[13］。彩超對腎上腺腫塊的定位診斷具有較高的準確性，可檢出＞1.0cm的腫瘤。然而腎上腺位置隱匿，常規彩超檢查容易漏診。CT的高時間及空間分辨力很好彌補了這一不足，可提高HCC腎上腺轉移的發現率。MRI因具有多平面、多序列成像且組織分辨力高等特點，在HCC腎上腺轉移的定位、定性診斷及清晰顯示腫瘤對鄰近組織侵犯程度方面有較高的臨床價值。PET／CT是目前判斷肝癌移植術后復發轉移的一種理想方法，尤其在檢查肝外轉移病灶方面較常規影像學方法有其獨特優勢。由于轉移病灶惡性程度較高，常呈放射性濃聚，使得PET／CT成為檢測肝外轉移最有效的手段[28］。本研究中10例患者共接受12次PET／CT檢查，僅1次出現假陰性結果（病理未見HCC細胞）；2例患者腎上腺切除術前MRI診斷為腎上腺HCC轉移，而PET／CT陰性，未見明顯糖代謝增高，病理證實了PET／CT的診斷。另1例患者中，PET／CT發現了其他影像學均未發現的極小腎上腺占位。PET／CT對HCC腎上腺轉移的診斷具有較高的敏感性及特異性。血清AFP濃度逐漸升高，腎上腺腫塊大小和結構隨時間改變，或同時伴有其他部位轉移或出現雙側腎上腺占位，診斷HCC腎上腺轉移的準確性得到進一步提高。但是，單從影像學與腎上腺腺癌、嗜鉻細胞瘤鑒別有一定難度，需結合患者臨床表現及實驗室檢查來鑒別，如高血壓、低血鉀、排尿功能改變及內分泌功能檢查等。

肝癌腎上腺轉移的治療方法，目前主要包括手術切除、TACE、RFA、PEIT、放療和生物治療等。多項研究表明[27，29－30］，肝內復發或肝外轉移的患者，只有進行手術切除才能獲得長期生存。本研究顯示，雖然移植術后腎上腺轉移灶切除不能顯著提高患者累積生存率，但是可以在一定程度上延長中位生存時間。在肝內病灶得到控制且不合并其他轉移灶的前提下，腎上腺切除術被認為是治療肝癌腎上腺轉移的最佳選擇[27，31］。Park等[32］比較了腎上腺切除術和非手術治療（包括TACE、化療、放療）的療效，表明只有手術切除才能獲得長期生存。Momoi等[20］的研究認為，雖然手術切除患者的生存率與非手術治療間無統計學差異，但是只有手術組的患者獲得了長期無瘤生存。肝硬化程度是影響肝癌患者術后無瘤生存時間的獨立危險因素[33］。我們的研究發現，肝硬化程度與肝癌移植術后腎上腺轉移患者整體預后相關。肝硬化可降低血小板數量，增加肝炎病毒負荷及ALP水平，甚至導致門脈逆流，形成微小腫瘤栓子和轉移灶[34］，并可能通過縮短肝癌移植術后無瘤生存時間影響患者整體預后。

綜上所述，PET／CT檢查HCC移植術后腎上腺轉移較常規影像學方法有其獨特優勢。盡管病例數較少及患者之間的均一性可能對統計分析結果產生以影響，我們的研究在一定程度上提示早期發生肝移植術后肝癌腎上腺轉移患者預后不佳。嚴格執行隨訪制度，對于移植術后復發與轉移的早期診斷，提高患者的整體預后具有重大意義。在肝內及其他轉移病灶得到控制的前提下，以手術為基礎的綜合治療可以延長患者生存期，具有積極的治療意義。

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