脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a治療病毒性肝炎合并肝功能異常的有效性與安全性的臨床研究

萬裴奇 李則平 薛云貴 李子方

·論著·

脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a治療病毒性肝炎合并肝功能異常的有效性與安全性的臨床研究

萬裴奇 李則平 薛云貴 李子方

目的觀察脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)治療慢性乙型病毒性肝炎(CHB)合并肝功能異常的臨床療效與安全性。方法 84例CHB合并肝功能異常患者, 隨機分為治療組42例, 給予PEG-IFNα-2a聯合脫氧核苷酸注射液治療, 對照組42例僅給予PEG-IFNα-2a治療, 兩組連續治療24周后評估療效。結果 治療組乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉率(66.7% VS 42.9%), 乙肝e抗原(HBeAg)陰轉率(45.2% VS 19.0%), 乙肝s抗原(HBsAg)陰轉率(35.7% VS 16.7%), HBeAg/抗-HBe血清學轉換率(35.7% VS 14.3%), HBsAg/抗-HBs血清學轉換率(19.0% VS 2.4%)均高于對照組(P＜0.05)。治療組谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)水平與對照組比較, 差異均具有統計學意義(P＜0.05)。治療組白細胞減少發生率為7.1%(3/42), 血小板減少發生率4.8%(2/42)。對照組發生率則分別為28.6%(12/42)、23.8%(10/42)。兩組比較, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論 脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a可提高CHB治療的轉陰率, 減少干擾素的骨髓抑制、肝損傷等不良反應。

脫氧核苷酸；病毒性肝炎；肝功能異常

病毒性肝炎是法定乙類傳染病, 我國發病數位居法定管理傳染病的第一位, 僅慢性乙型肝炎病毒感染者就達1.2億,具有傳染性強、傳播途徑復雜、流行面廣泛、發病率高等特點,并可發展為肝硬化、肝癌, 對人類健康危害甚大［1］。臨床上主要表現為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、肝腫大及肝功能損害［2］。聚乙二醇化干擾素α-2a是目前臨床最為常見的抗病毒藥物, 其臨床應用可促進病毒清除, 增加病毒轉陰率［3］。但是聚乙二醇化干擾素α-2a依然面臨轉陰率低, 肝功能損傷并未得到修復, 且加大劑量可能導致骨髓抑制血液系統毒性等不良反應［4］。有研究證明脫氧核苷酸具有激活免疫、修復肝臟損傷、刺激骨髓造血作用。因此本研究將脫氧核苷酸注射液與PEG-IFNα-2a聯合應用, 觀察兩者的協同增效作用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年2月～2014年2月在本院感染科、肝病科就診的84例CHB患者。診斷標準參照中華醫學會傳染病與寄生蟲學會制定的病毒性肝炎診斷治療共識［5］。入選標準：年齡14～65歲, HBeAg陽性超過8周, HBVDNA＞ 10000 copies/ml, 轉氨酶ALT、AST或ALP＞2×正常上限(ULN), 入選患者均知情同意。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或藥物性肝損傷患者, 排除嚴重肝功能障礙患者(ALT或AST＞5×ULN)或肝衰竭患者, 同時剔除在治療過程中使用了其他保肝藥物的患者。84例患者隨機分為治療組42例, 男27例, 女15例, 平均年齡(48.4±12.9)歲,平均病程(8.6±3.8)年。入選時ALT水平為(152±104)U/L, AST水平為(134.8±103)U/L, TBiL水平為(62.7±6.8)μmol/ L, HBV-DNA含量為(5.07±1.1)×107copies/ml。對照組42例, 男28例, 女14例, 平均年齡(49.5±11.6)歲, 平均病程(7.9±2.4)年。入選時ALT水平為(139±78)U/L, AST水平為(130.8±81)U/L, TBiL水平為(63.5±6.7)μmol/L, HBV-DNA含量為(5.1±1.4)×107copies/ml。兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均接受常規的基礎綜合治療, 包括：常規口服抗病毒藥物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等),營養支持治療(維生素、脂肪乳、支鏈氨基酸等)。對照組給予接受PEG-IFNα-2a治療, 180 μg/周, 皮下注射, 1次/周,連續24周, 治療組在對照組基礎上給予脫氧核苷酸注射液, 100 mg/次, 1次/周, 連續治療24周后評估臨床療效及安全性。

1.3 評價指標 隨訪至24周, 評價指標包含：①乙肝血清學標志物：HBeAg轉陰率, HBsAg陰轉率, HBV-DNA陰轉率(＜104 copies/ml), HBeAg/抗-HBe血清學轉換, HBsAg/抗-HBs血清學轉換指標。②肝功能指標：包括ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平。③不良反應。

1.4 統計學方法 采用SAS8.0醫學統計軟件包進行處理。計量資料以均數±標準差表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病毒血清學標志物 HBV-DNA陰轉率(66.7% VS 42.9%), HBeAg陰轉率(45.2% VS 19.0%), HBsAg陰轉率(35.7% VS 16.7%), HBeAg/抗-HBe血清學轉換率(35.7% VS 14.3%), HBsAg/抗-HBs血清學轉換率(19.0% VS 2.4%)。治療組均高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 肝功能指標比較 治療組ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平分別與對照組比較, 差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組陰轉率比較［n(%)］

表2 兩組肝功能指標變化

表2 兩組肝功能指標變化

注：兩組比較, P＜0.05

組別例數ALT(U/L)AST(U/L)TBiL(μmol/L)ALP(U/L)TP(g/L)ALB(g/L)治療組4252.7±11.251.8±12.822.4±7.286.4±22.979.2±9.337.4±8.5對照組4271.4±12.770.8±13.429.3±6.8164.5±29.463.6±8.433.9±8.2 P 0.0280.0360.0380.0180.0170.013

2.3 干擾素所致不良反應發生率 治療組白細胞減少發生率為7.1%(3/42), 血小板減少發生率為4.8%(2/42)。對照組發生率則分別為28.6%(12/42)、23.8%(10/42)。兩組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

干擾素具有免疫調節和抗病毒雙重作用, 是國內公認的治療慢性乙型肝炎的首選藥物, 具有良好的成本效果比值,經臨床實踐證明, 它是一種對HBeAg陰轉較為有效的藥物,但單獨應用臨床效果并不盡如人意, 選擇一種對HBV-DNA陰轉較為有效的藥物聯合應用對提高抗病毒療效, 具有可行性［6］。脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能, 刺激外周淋巴細胞增殖, 促進白介素-2(IL-2)及內源性干擾素(IFN)合成釋放, 同時刺激吞噬細胞、NK細胞的殺傷活性, 因此可增加病毒清除。促進DNA復制, RNA轉錄, 促進氨基酸合成蛋白質,因此有可能提高白蛋白、總蛋白水平。另外脫氧核苷酸具有刺激肝細胞DNA合成, 促進病變肝細胞修復, 增加肝細胞恢復細胞功能, 消除內毒素對肝細胞的損害［7-10］。本研究證實采用脫氧核苷酸注射液治療后, 治療組HBV-DNA陰轉率、HBeAg陰轉率、HBsAg陰轉率、HBeAg/抗-HBe血清學轉換率、HBsAg/抗-HBs血清學轉換率均高于對照組(P＜0.05)。另外治療組ALT、AST、TBiL、ALP、TP、ALB水平與對照組比較, 差異有統計學意義(P＜0.05)。另外不良反應觀察顯示, 治療組白細胞減少發生率、血小板減少發生率與對照組比較, 差異有統計學意義(P＜0.05)。因此本研究證實, 脫氧核苷酸激活免疫功能, 增強病毒清除力, 與干擾素聯合可增強病毒的清除率。另外脫氧核苷酸參與DNA-RNA合成, 促進肝臟蛋白質的合成, 促進受損肝細胞修復, 逆轉低蛋白血癥,有利于肝功能的恢復, 值得臨床進一步推廣。

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Clinical research of effectiveness and safety of deoxynucleotide combined with pegylated interferon α-2a in the treatment of viral hepatitis complicated with abnormal liver function

WAN Pei-qi, LI Ze-ping, XUE Yun-gui, et al.Department of Infection, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China

Objective To observe the clinical effect and safety of deoxynucleotide combined with pegylated interferon α-2a(PEG-IFNα-2a)in the treatment of chronic viral hepatitis B (CHB) complicated with abnormal liver function.Methods A total of 84 patients of CHB complicated with liver injury were randomly divided into treatment group with 42 cases, receiving PEG-IFN α-2a combined with deoxynucleotide injection for treatment, and control group with 42 cases receiving PEG-IFN α-2a alone.After 24 weeks of treatment, curative effects of the two groups were evaluated.Results The treatment group had higher hepatitis B virusdeoxyribonucleic acid (HBV-DNA) negative rate (66.7% VS 42.9%), hepatitis Be antigen (HBeAg) negative rate (45.2% VS 19.1%), hepatitis B surface antigen (HBsAg) negative rate (35.7% VS 16.7%), HBeAg/anti-HBeserologic negative rate (35.7% VS 14.3%), andHBsAg/anti-HBs serologic negative rate (19.0% VS 2.4%) than the control group (P＜0.05).The treatment group had statistically significant differnces of alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST), total bilirubin (TBiL), alkaline phosphatase (ALP), total serum protein (TP), and serum albumin (ALB), compared with the control group (P＜0.05).The incidence of leucopenia was 7.1% (3/42), and incidence of thrombocytopenia was 4.8% (2/42) in the treatment group.Those in the control group were respectively 28.6% (12/42) and 23.8% (10/42).The difference between the two groups had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Combination of deoxynucleotide and pegylated interferon α-2a can improve the negative rate in treatment for CHB, and reduce myelosuppression of interferon and adverse reactions as liver injury.

Deoxynucleotide; Viral hepatitis; Abnormal liver function

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.12.001

2014-11-17］

530021 廣西醫科大學附屬第一醫院感染科(萬裴奇李則平)；東豐縣人民醫院(薛云貴)；通榆縣第一醫院(李子方)