序貫法測定異丙酚抑制小劑量氯胺酮興奮循環(huán)作用的半數(shù)有效劑量

曹飛 王宇恒 倫明輝 孫曉峰 趙宏

序貫法測定異丙酚抑制小劑量氯胺酮興奮循環(huán)作用的半數(shù)有效劑量

曹飛 王宇恒 倫明輝 孫曉峰 趙宏

目的采用序貫法測定異丙酚（丙泊酚）抑制小劑量氯胺酮興奮循環(huán)作用的半數(shù)有效劑量（ED50）。方法擇期全身麻醉患者21例， 按照序貫法給藥原則：丙泊酚劑量按等比數(shù)列逐級增加，公比為1.2， 初始劑量為0.5 mg/kg。根據(jù)靜脈注射氯胺酮后血壓、脈搏變化情況調(diào)整丙泊酚的劑量。記錄各時(shí)間點(diǎn)的血壓、脈搏和SpO2數(shù)值及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評分（OAA/S）， 使用加權(quán)均數(shù)法計(jì)算ED50。結(jié)果異丙酚抑制小劑量氯胺酮興奮循環(huán)作用的ED50為0.56 mg/kg， 95%可信區(qū)間為（0.54， 0.62）。結(jié)論異丙酚可以有效抑制小劑量氯胺酮的交感神經(jīng)興奮作用， 兩藥配伍使用血壓、脈搏平穩(wěn)， 呼吸抑制輕微。

異丙酚 ；氯胺酮 ； 半數(shù)有效劑量；序貫法 ；靜脈麻醉

氯胺酮是具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥， 在小劑量時(shí)除了可產(chǎn)生明確的鎮(zhèn)痛作用外， 同時(shí)還可使血壓升高、心率增快［1］， 這使其臨床應(yīng)用受到了限制。丙泊酚可以抑制氯胺酮的興奮循環(huán)作用， 兩藥配伍應(yīng)用可以使血液動(dòng)力學(xué)維持穩(wěn)定狀態(tài)［2］。本研究采用序貫法測定丙泊酚抑制小劑量氯胺酮興奮循環(huán)作用的半數(shù)有效劑量（ED50）， 為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 并與患者簽署知情同意書。擇期全身麻醉患者21例， ASA分級Ⅰ～Ⅱ級， 男女不限， 年齡20～59歲， 體重45～86 kg， 均為標(biāo)準(zhǔn)體重=［（身高cm-100）×（100±15%）］kg， 身高160～180 cm，既往無高血壓病史。

1.2 方法 所有患者均不使用術(shù)前用藥。入室后開放靜脈， 輸入乳酸林格氏液10 ml/kg， 監(jiān)測血壓、脈搏、血氧飽和度（SpO2）。15 min后， 測定的血壓、脈搏作為基礎(chǔ)值， 同時(shí)開始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20051842）劑量按等比數(shù)列逐級增加， 公比為1.2， 初始劑量為0.5 mg/kg。下一個(gè)患者給藥劑量根據(jù)上一個(gè)患者的血壓、脈搏變化情況決定：如果上一個(gè)患者出現(xiàn)陽性結(jié)果即平均動(dòng)脈壓（MAP）升高超過基礎(chǔ)血壓的20%或（和）心率（HR）＞100次/min， 則下一個(gè)患者按高階梯給藥；如果上一個(gè)患者出現(xiàn)陰性結(jié)果即MAP升高未超過基礎(chǔ)血壓的20%和心率＜100次/min， 則下一個(gè)患者按低階梯給藥。靜脈注射丙泊酚后， 立即注射氯胺酮（福建古田藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H35020148）1 mg/kg。15 min后， 行全身麻醉誘導(dǎo)：依次給予芬太尼2 μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15～0.20 mg/kg。誘導(dǎo)后行氣管插管， 控制呼吸。術(shù)中靜脈靶控輸注（TCI）丙泊酚2.5 μg/ml， 并根據(jù)HR和MAP變化情況， 輔以異氟醚維持麻醉和順式阿曲庫銨。手術(shù)結(jié)束前5 min停止所有麻醉用藥。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄給藥前（T0）、給藥后5 min（T1）、10 min（T2）、15 min（T3）各時(shí)間點(diǎn)的血壓、脈搏和SpO2數(shù)值及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評分（OAA/S評分）：5分:對正常呼名反應(yīng)迅速；4分:對正常呼名反應(yīng)遲鈍；3分:對大聲呼喚有反應(yīng)；2分:對大聲呼喚無反應(yīng)， 但對輕拍或輕推有反應(yīng)（意識消失）；1分:僅對擠壓三角肌有反應(yīng)。

統(tǒng)計(jì)異丙酚不同劑量下抑制氯胺酮心血管反應(yīng)的有效數(shù)（r）和無效數(shù)（s）， 計(jì)算不同劑量的對數(shù)（x）、患者合計(jì)數(shù)（n）、抑制心血管反應(yīng)的有效率（p）、相鄰劑量對數(shù)的差值（d）， 按下列半數(shù)效量序貫法計(jì)算公式［3］計(jì)算ED50及其95%可信區(qū)間：

p=r/（r+s）

ED50的對數(shù)值：

LgED50的標(biāo)準(zhǔn)誤：

ED50對數(shù)值的95%可信區(qū)間：（lgED50-1.96 SlgED50， lgED50， +1.96 SlgED50）， 各對數(shù)值取反對數(shù)即得ED50及其95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

OAA/S鎮(zhèn)靜評分在T1時(shí)均為1分， T2時(shí)2～3分， T3時(shí)4～5分。異丙酚抑制小劑量氯胺酮興奮循環(huán)作用的ED50為0.56 mg/kg， 95%可信區(qū)間為（0.54， 0.62）。見表1， 圖1。

表1 異丙酚ED50及其95%可信區(qū)間的計(jì)算

圖1 丙泊酚劑量的序貫曲線圖

3 討論

為了盡量減少混雜因素， 本研究選擇了擇期全身麻醉手術(shù)前的患者作為研究對象， 消除了椎管內(nèi)麻醉、全身麻醉藥物對血壓的影響。所有患者均不使用術(shù)前用藥。

國人丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)可用三室模型描述， 年齡和體重可影響模型參數(shù)［4］。老人隨年齡的增大而清除率和中央室分布容積減小。故本研究選擇年齡20～59歲， 體重為標(biāo)準(zhǔn)體重的15%上下浮動(dòng)， 以使結(jié)果具有代表性。

異丙酚引起的血壓下降與其對血管的擴(kuò)張作用及對心肌的抑制作用有關(guān)， 而其中擴(kuò)張血管作用主要與異丙酚對交感神經(jīng)的抑制和對阻力血管的直接擴(kuò)張作用有關(guān)［5］。

丙泊酚脂溶性高起效快， 靜脈注射起效時(shí)間為30～60 s，分布半衰期t1/2α為2.5 min， 而消除則需要一定的過程， 消除相即β相的半衰期t1/2β為54 min［6］。氯胺酮也是高脂溶性藥物， 靜脈注射1 min即可起效， 持續(xù)時(shí)間5～15 min。丙泊酚先于氯胺酮給藥抑制了交感神經(jīng)， 解除了氯胺酮興奮循環(huán)的作用。本研究觀察到用＞0.56 mg/ml的異丙酚單次靜脈注射與小劑量氯胺酮（1 mg/ml）合用， 在最初的5 min內(nèi)血壓基本穩(wěn)定在基礎(chǔ)水平。之后血壓略有升高， 但仍然在20%范圍內(nèi)波動(dòng)， 可能與丙泊酚的血藥濃度急劇下降有關(guān)。用藥15 min后，血壓、脈搏都可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。

本研究中使用0.56 mg/kg的丙泊酚與1 mg/kg的氯胺酮合用， 10 min內(nèi)OAA/S評分1～3分， 可產(chǎn)生滿意的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。15 min內(nèi)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定在基礎(chǔ)水平， 同時(shí)未見有明顯的呼吸抑制。

本研究僅觀察了正常人群， 對于老年人、高血壓等特殊群體， 使用丙泊酚能否有效抑制氯胺酮興奮循環(huán)系統(tǒng)的作用，有待進(jìn)一步研究。

［1］ 莊心良， 曾因明， 陳伯鑾.現(xiàn)代麻醉學(xué).第3版.北京∶人民衛(wèi)生出版社， 2004:475-481.

［2］ 陳鴻， 王國林， 潘寧， 等.輻射分析法研究全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)異丙酚與氯胺酮的相互作用.中華麻醉學(xué)雜志， 2003， 23（7）:488-491.

［3］ 唐軍.中國醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)百科全書單變量推斷統(tǒng)計(jì)分冊. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2004:163-165.

［4］ 李玉紅， 芮建中， 周永剛， 等. 國人丙泊酚藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).中華麻醉學(xué)雜志， 2003， 23（3）:173-177.

［5］ Miller RD.Anesthesia， 5th ed.New York: Churchill Livingstone，2001:253-362.

［6］ 郭旋， 吳品雯， 張洪林， 等.國人丙泊酚ED50和EC50的測定及年齡的影響.臨床麻醉學(xué)雜志， 2002， 18（7）:359-361.

Determination of median effective dose of propofol in inhibition of mall dose ketamine excited circulation by sequential method

CAO Fei, WANG Yu-heng, LUN Ming-hui, et al.
Department of Anesthesiology, Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College, Shenyang 110024, China

ObjectiveTo determine the median effective dose （ED50） of propofol in inhibition of mall dose ketamine excited circulation by sequential method.MethodsThere were 21 cases of general anesthesia.Sequential method medication principle was propofol dose increasing by geometric progression with the common ratio as 1.2， and the initial dose was 0.5 mg/kg.Propofol dose was adjusted by changes of blood pressure and pulse after intravenous injection of ketamine.Records were made at each time point for blood pressure， pulse， SpO2，and observer assessment of sedation （OAA/S）.ED50was calculated by weighted mean method.ResultsThe ED50of propofol in inhibition of mall dose ketamine excited circulation was 0.56 mg/kg， and 95% confidence interval was （0.54， 0.62）.ConclusionPropofol can effectively inhibit the sympathetic excitatory effect of small-dose ketamine.Combined application of the two drugs can make blood pressure and pulse stable with mild respiratory depression.

Propofol; Ketamine; Median effective dose; Sequential method; Intravenous anesthesia

lgED50=Σnx/Σn

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.004

2014-11-17］

110024 沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院麻醉科

曹飛