急性冠狀動脈綜合征PCI術后近期交叉應用替格瑞洛和波立維的臨床研究

汪捷猛 趙巖 李長道

急性冠狀動脈綜合征PCI術后近期交叉應用替格瑞洛和波立維的臨床研究

汪捷猛 趙巖 李長道

作為冠心病， 特別是急性冠脈綜合征（ACS）治療的重要手段， 冠脈介入治療（PCI）可以心肌血運重建， 改善心肌缺血。PCI的成功率及患者預后不僅取決于PCI手術操作， 還與積極的藥物治療和生活方式干預密切相關。雙聯抗血小板治療可以降低PCI術后支架內血栓及缺血事件的發生。臨床上常用的抗血小板方案主要為在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷。目前， 新型口服抗血小板藥——替格瑞洛已在臨床上應用，臨床研究已經證實了替格瑞洛較氯吡格雷能夠進一步降低主要終點事件， 而且出血風險并未增加［1］。但是， 現在替格瑞洛尚未列入醫保范圍， 在實際臨床工作中常常遇到替格瑞洛和氯吡格雷交叉應用的現象。本文主要觀察與總結ACS患者PCI術后交叉應用替格瑞洛和氯吡格雷的有效性與安全性?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2013 ～2014年住院ACS介入治療患者 （ 包括不穩定型心絞痛、急性心肌梗死）為入選對象，共236例， 男128例， 女108例， 年齡37～81歲， 平均年齡（51±15.7）歲。排除下列患者: 預計從心電圖（ECG）到首次PCI 球囊擴張時間＞120 min；因指示事件接受負荷劑量或維持劑量替格瑞洛、氯吡格雷；隨機化前24 h同時給予或者計劃同時給予可能增加出血風險的藥物或強效細胞色素P450 3A抑制劑， 后者在研究期間不能停用；研究期間擬行外科手術；已知具臨床意義的血小板減少或貧血；需要透析；在沒有功能性植入式起搏器的情況下， 具備以下任一條件：已知病態竇房結綜合征、二或三度AV阻滯或記錄可疑心動過緩引起的暈厥。所有患者符合PCI要求， 常規進行術前準備， 特別是藥物準備， 如雙抗血小板、他汀類藥物、肝素等。入選患者隨機分為A組（氯吡格雷組116例）、B組（替格瑞洛組53例）、C組（交叉用藥組67例）三組， 三組年齡、性別、體重、伴有高危因素、冠狀動脈病變特性、支架特征及枚數、側枝充盈等一般資料比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 治療方法 A組：PCI前口服氯吡格雷300 mg， PCI術后75 mg， 1次/d；B組：PCI前口服替格瑞洛180 mg， PCI術后90 mg， 2次/d；C組:PCI前口服替格瑞洛180 mg， 2次/d，7 d后改為氯吡格雷75 mg， 1次/d。三組均觀察1個月。

1.3 觀察指標 血小板聚集抑制率（IPA）、支架內血栓形成、主要心臟不良事件（MACE）包括心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點， 出血合并癥包括主要出血和次要出血事件。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PCI術后分別于第2天與第8天， 三組患者服用替格瑞洛或氯吡格雷后均于2～3 h抽血檢測血小板功能， 測算IPA。三組均有較好的抑制血小板聚集效果， 替格瑞洛IPA明顯好于氯吡格雷。但是交叉用藥來看， 替格瑞洛換成氯吡格雷后IPA雖保持較好的抑制血小板聚集作用， IPA強度較換藥前明顯降低， 差異具有統計學意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 PCI術后第2天與第8天的IPA變化（%）

2.2 三組患者PCI術后30 d均有1例MACE事件， 而且僅氯吡格雷組出現1例支架內血栓。見表2。

表2 PCI術后30 d支架內血栓及MACE （n）

2.3 三組患者PCI術后30 d均未出現主要出血事件， 但替格瑞洛組和交叉用藥組次要出血發生率明顯高于氯吡格雷組， 差異具有統計學意義 （P＜0.05）。見表3。

表3 PCI術后出血合并癥（n）

3 討論

PLATO研究顯示， 與氯吡格雷相比， 替格瑞洛治療顯著降低ACS患者血管的原因導致的死亡率、心肌梗死或卒中的發生率［1］。替格瑞洛通過較強的P2Y12抑制作用， 使冠脈血栓事件的發生危險進一步降低。本研究結果， 替格瑞洛治療ACS效果與PLATO一致。替格瑞洛在腸道快速被吸收，被吸收的藥物仍為活性物質， 無需在體內進一步生物轉化，直接作用并可逆結合血小板二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12。替格瑞洛半衰期達7～8 h。噻吩并吡啶類藥物普拉格雷和氯吡格雷為前體藥， 普拉格雷經腸道吸收后， 被酯酶快速水解為中間代謝產物， 需肝臟內CYP依賴性氧化作用生成活性代謝產物， 與血小板P2Y12不可逆結合［2，3］。氯吡格雷經腸道吸收后， 需要兩次CYP依賴性氧化作用， 第一次CYP依賴性氧化作用在肝臟生成中間代謝產物， 第二次CYP依賴性氧化作用生成活性代謝產物， 與血小板P2Y12不可逆結合［2，3］。氯吡格雷的療效受制于以下因素：前體藥物轉化為活性代謝產物緩慢、且多變， 血小板抑制作用不大， 且具有變異性，出血危險性增加， 在療效反應差的患者中， 支架血栓風險和心肌梗死風險增加［4］。替格瑞洛的P2Y12抑制作用雖是可逆的， 但具有雙重抗血小板作用， 表現出更快， 更強和更穩定的血小板抑制作用［5］。同時本研究顯示并未增加嚴重出血風險。主要出血事件三組均無顯著差異， 但是次要出血事件，替格瑞洛組和交叉用藥組高于氯吡格雷組， 差異具有統計學意義 （P＜0.05）。

國內近2年來治療ACS應用替格瑞洛逐漸增多， 臨床效果已被廣大醫生認可。由于患者經濟承受能力和醫保限制，部分PCI術后患者仍然選擇替格瑞洛和氯吡格雷交叉用藥。本研究結果提示， PCI術后交叉應用替格瑞洛和氯吡格雷， 無論是支架內血栓， 還是近期MACE事件發生率， 均不劣于氯吡格雷， 嚴重出血風險也未增加， 特別是IPA也強于氯吡格雷。但是本研究樣本量較少， 觀察時間僅1個月， PCI術后交叉應用替格瑞洛和氯吡格雷的ACS患者應該引起臨床關注。2014年ESC公布了替格瑞洛重要研究——ATLANTIC［6］：旨在探討PCI術前啟動替格瑞洛的時機。ATLANTIC是一項在1862例STEMI（＜6 h）擬行直接PCI患者中比較替格瑞洛院前（救護車上） VS 院內（導管室內）給藥的國際多中心隨機雙盲研究。從隨機化到造影的中位時間為48 min， 兩個治療策略間中位時間差異為31 min 。替格瑞洛院前VS 院內治療組間兩個協同主要終點無差異。替格瑞洛院前VS 院內治療組PCI后 ST段抬高回落≥70%的患者比例57.5% VS 52.5%（P=0.055）。兩組間MACE 無差異。院前 VS 院內治療組明確支架血栓少見 （前24 h內， 0 VS 0.8%；30 d時0.2% VS 1.2%）。48 h和30 d時主要出血事件率較低， 且無論采用何種出血定義， 結果均一致。

［1］ Lars Wallentin MD， Ph D， Richard C， et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med， 2009， 361（11）:1045-1057.

［2］ Jernberg T， Payne CD， Winters KJ， et al.Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease.Eur Heart J， 2006， 27（10）:1166-1173.

［3］ Wallentin L， Varenhorst C， James S， et al.Pasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease.Eur Heart J，2008， 29（1）:21-30.

［4］ Kuliczkkowski W， Witkowski A， Polonski L， et al.Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Plish CardiacSociety， endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology.Eur Heart J， 2009， 30（4）:426-435.

［5］ Storey RF， Husted S， Harrington RA， et al.Inhibition of platelet aggregation by AZD6140， a reversible oral P2Y12 receptor antagonist，compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.J Am Coll Cardiol ， 2007， 50（19）:1852-1856.

［6］ Montalescot G， Lapostolle F， Silvain J， et al.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction.N Engl J Med， 2014，371（11）:1016-1027.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.106

2014-11-05］

130021 吉林省人民醫院