基于中醫傳承輔助平臺治療特發性肺纖維化組方規律分析?

滑 振，龐立健，趙仲雪，劉 創，鄭煒東，臧凝子，袁 佺，楊 麗，呂曉東△

(1.遼寧中醫藥大學，沈陽 110847;2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032)

基于中醫傳承輔助平臺治療特發性肺纖維化組方規律分析?

滑 振1，龐立健2，趙仲雪1，劉 創2，鄭煒東1，臧凝子1，袁 佺1，楊 麗2，呂曉東1△

(1.遼寧中醫藥大學，沈陽 110847;2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032)

目的:應用中醫傳承輔助平臺軟件，挖掘中文期刊全文數據庫(CNKI)中以中藥治療IPF的用藥規律。方法:收集CNKI中主治IPF的文獻，篩選出符合標準的方劑并建立數據庫，運用中醫傳承輔助平臺挖掘其用藥規律。結果:分析篩選出的主治IPF的方劑137首，共涉及中藥192首，確定方中藥物使用的頻次，核心組合12個，演化出新處方12個。結論:揭示治療IPF的處方用藥以“補虛”“通絡”為主，輔以止咳化痰平喘之法，為臨床應用提供依據和指導。

特發性肺纖維化;中醫傳承輔助平臺;組方規律

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不清的慢性、進行性、炎癥性、間質性肺疾病，是一種難以逆轉的致命性肺疾?。?］。流行病學研究發現，IPF患者的生存期大約為2～5年，5年存活率不足20%［2］。目前對于IPF尚無肯定有效的藥物及方法，2011年版《特發性肺纖維化診治指南》［3］“強”推薦的治療措施是“長期氧療”和“肺移植”，前者療效不滿意，后者可行性不強。而中醫藥對于改善IPF患者的癥狀、提高生活質量、延緩IPF的進展有積極的作用。

本文應用中醫傳承輔助平臺軟件，研究CNKI中以中藥方劑治療IPF的用藥規律，為臨床應用中醫藥治療IPF提供依據和指導。

1 資料與方法

1.1 處方來源

計算機檢索中文期刊全文數據庫(CNKI):運用CNKI中的高級檢索功能，檢索詞為“IPF”，檢索方式為“主題”檢索，匹配選擇“模糊”，排序方式選擇“發表時間”，其余為默認，共檢索到“IPF”相關文獻2561篇。

1.2 篩選標準

納入標準:選擇辨證治療IPF的中醫和中西醫結合相關文獻及專家學術思想等文獻;閱讀全文選取組方符合中醫辨證論治理論、藥味具體完整、劑量準確詳細的中藥復方。

排除標準:文獻綜述、單味中藥研究等文獻未納入;同一中藥復方的多篇文獻只納入1篇。

依據上述標準，在2561篇文獻中篩選出符合條件的方劑共137首。

1.3 中藥名稱規范

參考《中國藥典》《中藥學》中的中藥名稱，將137首方劑中涉及到的中藥名稱進行統一規范，如重樓、蚤休、七葉一枝花統一成重樓，生曬參、紅參、野山參、人參統一為人參等。同時，添加中醫傳承輔助平臺缺少的中藥，如五爪龍、槐角、鐘乳石等。

1.4 數據庫建立及數據核對

將上述整理好的137首方劑數據通過中醫傳承輔助平臺數據管理模塊中的“方劑管理”由專人錄入平臺，建立“IPF”的方劑數據庫。為避免錄入過程中的紕漏，確保結論的可靠性，在數據錄入完成之后由雙人審核數據源。

1.5 數據分析

利用中醫傳承輔助平臺“數據分析”模塊中“方劑分析”功能，進行藥物頻次統計、新方分析、組方規律等數據分析。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，對數據庫中治療“IPF”的137首方劑共192味中藥進行“頻次分析”，得出藥物從高到低的使用頻次排序，其中藥頻≥10的藥物共45味。

表1 IPF方劑中頻次10次以上的藥物

2.2 基于關聯規則的IPF組方規律分析

表2 IPF方劑中常用藥對

對篩選出的137首IPF方劑應用關聯規則方法進行組方分析，設定支持度為17(≥12.41%，表示至少在17首方劑中出現)，設定置信度為0.6，得到常用藥對34對包含14味中藥，根據頻率整理得出表2。點擊“規則分析”得出表三，分析表2中藥對的用藥規則。

2.3 基于熵方法的用藥規律分析

2.3.1 基于改進的互信息法藥物間關聯度分析 表4顯示，根據IPF方劑的數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設定相關系度為8，懲罰度為4，進行聚類分析，得出治療IPF方劑中192味中藥兩兩間的關聯度，列出其中關聯系數在0.02以上的藥對共計63對。

2.3.2 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析

表5顯示，基于改進的互信息法分析結果，按照相關度和懲罰度的約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3～4味中藥的核心組合共計51組。

2.4 基于無監督的熵層次聚類新處方分析

表6、7顯示，在以上核心組合中進行“提取組合”處理，通過無監督的熵層次聚，得出24個核心組合，進一步聚類形成治療IPF的新方組合11個。

3 討論

IPF是臨床難以逆轉的致命性肺疾病，加之病因不清、診斷復雜導致治療困難，一直是國內外呼吸專業領域研究的難點和熱點之一。中醫藥治療IPF具有改善癥狀、提高生活質量、標本論治等特點，在其治療中發揮著重要作用。

表3 IPF方劑中藥物組合關聯度分析(置信度保留六位小數)

表4 基于改進的互信息法的治療IPF藥物間關聯度分析

IPF屬于中醫“肺痿”［5］范疇，以進行性呼吸困難、干咳或咳吐涎沫、喘促氣短等為主要臨床表現。IPF是慢性復雜性疾病之一，現代研究多結合“絡病理論”，認為其主要病機是“肺虛絡瘀”，在本病的發展進程中“肺虛”為本，“絡瘀”為標［6］，“肺虛”以肺陰虛為本，絡虛不榮為樞，而“絡瘀”則以痰瘀伏絡為本，痰熱瘀毒互結為要［7］。因此治療時當以補虛活血化瘀通絡治其本，“補虛”以“補肺腎之氣”和“補肺腎之陰”為主，“通絡”則以“補氣活血”和“滋陰血通絡”為主。

運用“中醫傳承輔助平臺”對中文期刊全文數據庫中治療IPF的中醫137首處方進行整理及數據分析，得出用藥規律。統計結果顯示，治療IPF使用頻率高的藥物以“補虛藥”為多，其中黃芪以77次的使用頻率居首位，反映出“肺虛”是IPF的主要病因病機。正如清·李用粹在《證治匯補·胸膈門》中所言:“久咳肺虛……脈數而虛，為肺痿之病?！鼻濉そ铡豆P花醫鏡·虛勞》曰:“肺金痿者，其受病不同，及其成勞則一也”，直言其“勞”。從表1還看出，“活血通絡”藥物的使用次數也較高。葉天士云:“初起氣結在經，久則血傷入絡”，“久病入絡”。IPF作為慢性復雜性疾病之一，可見久病導致絡脈閉阻不通是其必然。另外，用藥頻次較高的藥物中，兼夾有“止咳化痰平喘”類藥物，體現中醫“急則治其標，緩則治其本”的標本辨證施治思想。就具體藥物而言，如使用頻率最高的黃芪，《神農本草經》云:“主治癰疽，久敗瘡，排膿止痛……補虛?！薄侗静輩R言》“補肺健脾”。其歸脾肺經，具有健脾健肺、升陽舉陷、益衛固表、利尿消腫、托毒生肌之效，為補氣之代表藥。研究發現［8］，黃芪注射液聯合糖皮質激素治療IPF患者，能有效改善患者血氣和肺功能，緩解患者癥狀，提高生活質量和預后。

表5 基于復雜系統熵聚類的治療IPF的核心組合

表6 用于IPF新方聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的治療IPF新方組合

IPF常用藥對(表2)中，補虛、活血化瘀和止咳化痰平喘類藥物的不同排列組合，如補虛－活血化瘀(丹參－黃芪，丹參－甘草，川芎－黃芪等)、活血化瘀－止咳化痰平喘(丹參－杏仁等)、補虛－止咳化痰平喘(黃芪－桔梗等)，其中以補虛和活血化瘀通絡藥物組合為主。從IPF方劑中藥物組合關聯度分析(表3)來看，“補虛”與“活血化瘀通絡”藥物關聯度高，其中“補虛藥”本身關聯度也較高，如關聯度最高的便是“太子參→黃芪”，此可謂“氣津雙補”之意。如前人所言“大要緩而圖之，生胃津，潤肺燥……補真氣以通肺之小管，散火熱以復肺之清肅”。上述結果與IPF“肺虛絡瘀”的病機，以“補虛活血化瘀通絡治其本”的治則不謀而合。

基于改進的互信息法藥物間關聯度分析結果可見，黃芩等清熱藥與補虛藥、活血化瘀通絡類藥物的關聯性比較高，提示除前面所述“肺虛”“絡瘀”之外，IPF與“肺熱干萎”有關。古人對此已有闡述，張仲景在《金匱要略》中云:“熱在上焦者，因咳為肺萎。”《臨證指南醫案·肺痿》中言:“肺痿一癥，概屬津枯液燥，多由汗下傷正所致……肺熱干萎，則清肅之令不行……而肺不但不能自滋其干……其津液留貯胸中，得熱煎熬，變為涎沫?！毖悦鱅PF與“熱”有關，故在治療IPF時，對于因陰虛燥熱、肺熱葉焦而致肺痿者不可忘記“清熱”如黃芩。復雜系統熵聚類，演化得出3～4味中藥的51個核心組合(表五)，不僅體現前面運用關聯規則得到組方規律，同時也可發現，補脾胃與補腎藥并用常見，提示脾胃腎在肺萎病機中占有重要地位。脾胃為后天之本，氣血生化之源，又為肺金之母，培土有助于生肺金;腎為氣之根、司攝納，溫腎則可助肺納氣、補上制下。誠如葉天士《臨證指南醫案·肺萎門》言“及觀先生之治肺痿，每用甘緩理虛，或宗仲景甘藥理胃，虛則補母之義”。

通過無監督的熵層次聚，得出24個核心組合(表6)，均為補虛、活血化瘀通絡、止咳化痰平喘類藥物的不同組合，如補虛－活血化瘀通絡(麥冬－三七－太子參、全蝎－莪術－巴戟天等)、補虛－止咳化痰平喘(黨參－法半夏－巴戟天等)、活血化瘀－止咳化痰平喘(旋覆花－莪術－威靈仙等)。在此基礎之上，演化得出治療IPF的12個新方組合，其中新方組合排列在前三位的是麥冬、三七、太子參、百合;杏仁、甘草、桔梗、炙甘草、干姜;黨參、全蝎、巴戟天、法半夏。三方中雖然具體用藥有差別，但均是補虛、活血化瘀通絡、止咳化痰平喘類藥物的組合，諸藥合用標本兼顧，針對IPF的“肺虛絡瘀”基本病機治療。但是發現，其中“黃芩、桔梗、姜半夏、梔子”方以“清熱化痰平喘”為主，不符合這一規律。但恰恰與基于改進的互信息法藥物間關聯度分析結果中清熱類藥物的使用相吻合。

從上述用藥頻次、常用藥對、核心組合及新處方發現等結果的縱向對比來看，都離不開補虛和活血化瘀通絡，其在IPF治療中的地位不言而喻。但在基于熵方法聚類挖掘出的可能為隱性規律的藥物組合看，針對病理性質“肺熱干萎”和病變部位“脾胃腎”等藥物的使用也不容忽視，應根據臨床實際并結合IPF不同時期的病機特點加以合理應用。

綜上所述，對于IPF的“肺虛絡瘀”基本病機，治療應根據具體病情，以“補虛”“通絡”為主，輔以止咳化痰平喘之法。同時，注意“清熱”和“從脾胃腎論治”。結合以前相關研究［4，9］，中醫傳承輔助平臺適于處方組方配伍規律、用藥頻率、藥對、核心組合及新處方的挖掘等工作。但是所形成的核心組合和新處方需要實驗研究、臨床試驗的進一步研究驗證，但已為IPF的臨床應用及研究提供了依據和指導。

［1］King TJ，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Lancet，2011，378(9807):1949－1961.

［2］Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement Idiopathic pulmonary fibrosis:evidence based guidelines for diagnosis and managemenL Am J Respir Crit Care Med，2011，183:788－824.

［3］ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Evidence－based Guidelines for Diagnosis and Management［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183:788－824

［4］唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等.基于復雜系統熵聚類方法的中藥新藥處方發現研究思路［J］.世界科學技術:中醫藥現代化，2009，11(2):225.

［5］呂曉東，龐立健，周健，等.中醫對肺痿及與肺纖維化關系的探討［J］.遼寧中醫雜志，2007，34(3):289－290.

［6］龐立健，臧凝子，王琳琳，等.肺間質纖維化重癥病機內涵(肺虛絡瘀)初探［J］.中華中醫藥雜志，2013，28(12):3497－3498.

［7］劉創，龐立健，呂曉東.IPF“肺虛絡瘀”病機發微［J］.上海中醫藥雜志，2014，48(3):22－24.

［8］易高眾，張貽，賀兼斌，等.黃芪聯合糖皮質激素治療IPF的臨床療效［J］.臨床肺科雜志，2010，15(2):291.

［9］唐仕歡，盧朋，李健，等.《中醫方劑大辭典》中治療哮病方劑組方規律分析［J］.中醫實驗方劑學雜志，2012，53(14): 1230.

Prescription Rule Analysis on Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis Based on TCM Inheritance Auxiliary Platform

HUA Zhen1，PANG Li－jian2，ZHAO Zhong－xue1，LIU Chuang2，ZHENG Wei－dong1，ZANG Ning－zi1，
YUAN Quan1，YANG Li2，LV Xiao－dong1△(1．Liaoning University of TCM，Liaoning Shenyang 110847，China;2．The Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM，Liaoning Shenyang 110032，China)

Objective:Using TCM Inheritance System to analyze the composing principles of prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis collected in the CNKI.Method:Collecting the prescriptions used for Idiopathic Pulmonary Fibrosis in the CNKI and building database，and then analyze the composing principles by using the TCM Inheritance System.Results: Based on the analysis of 137 cases of prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis related to 192 chinese medicinal herbs，the frequency of each herb included was computed，12 core combinations and 12 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:The application of data－mining could analyze the prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis collected in the CNKI could analyze the composition principles that is to buxu and tongluo method，supplemented by resolving phlegm relieving cough and asthma and provide a basis and guidance for the clinic.

IPF;TCM Inheritance System;Composing principles

R536.9

:A

:1006－3250(2015)12－1533－05

2015－03－19

國家自然科學基金面上項目(81373579)－基于 TGF－β1/ Smads信號傳導通路的益氣養陰活血通絡法干預IPF機制研究;遼寧省科技廳計劃項目(2012225018－202)－中醫治療優勢病種關鍵技術研究和產品開發;“十二五”國家中醫藥管理局中醫藥重點學科建設項目－中醫絡病學科;遼寧省中醫臨床重點學(專)科服務能力建設項目(2013－LNZYXZK－2)－基于絡病理論“內外同治”防治IPF診療方案臨床療效研究;國家自然科學基金青年基金項目(81403290)－基于肺絡構效和肺熱絡瘀理論的清絡飲協調TH1/TH2細胞因子平衡干預IPF機制研究;沈陽市科技局計劃項目(F14－231－1－13)－參龍煎劑基于IL－12調節TH1/TH2細胞因子失衡干預肺纖維化效應機制研究

滑 振(1990－)，男，山東泰安人，醫學碩士，從事中醫藥治療肺系疾病的基礎和臨床研究。

△通訊作者:呂曉東(1966－)，女，遼寧沈陽人，教授，博士研究生導師，從事中醫藥治療心肺疾病的基礎與臨床研究，Tel:18004010055，E－mail:deanoftcm@126.com。