血清雌二醇水平變化對早期先兆流產結局的預測及聯合雌激素安胎治療的臨床研究*

胡菊蘭 肖少芳 朱麗娟 黃瑋

先兆流產指孕婦妊娠28周以前，先表現為少量的陰道流血，常為血性或暗紅色白帶，一般無妊娠物排出，而后可出現腰背痛或陣發性下腹痛。婦科檢查胎膜完整，宮口未開，子宮大小與孕周相符[1]。發生在妊娠12周前者，稱為早期流產，而發生在妊娠12周或之后者，稱為晚期流產。孕酮（P）、雌二醇（E2）、絨毛膜促性腺激素（hCG）是維持早期妊娠的重要激素，早孕期必然伴隨有孕酮、雌二醇、hCG妊娠激素的變化，近年來生物學標志物的研究迅猛發展，尤其是絨毛膜促性腺激素（hCG）及孕酮（P）已廣泛應用于臨床疾病的診治，在預測療效、分析預后和指導用藥等方面也越來越受重視。但目前國內外有關血清雌二醇水平變化對先兆流產結局的預測及聯合雌激素安胎治療的臨床研究較少，為此，筆者通過監測先兆流產婦女的血清中雌二醇，對雌激素水平低者給予人絨毛膜促性腺激素、黃體酮聯合雌激素治療，探索早孕期正常妊娠和先兆流產血清雌二醇變化參考值，實踐其可循規律和可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2012年2月-2014年2月來本院就診的妊娠早期婦女500例，采用B超確定為宮內妊娠，根據孕婦是否有陰道流血和/或下腹脹痛分為正常妊娠組200例和先兆流產組300例。再將先兆流產組隨機分成兩個亞組（A組238例和B組62例）。其中正常妊娠組（對照組）年齡21~35歲，中位年齡26歲，孕齡6周112例，7周82例，8周6例；先兆流產組年齡20~35歲，中位年齡26歲，孕齡6周162例，7周131例，8周7例。兩組孕婦的年齡、孕齡情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照第7版《婦產科學》和2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定診斷標準如下[2-3]。（1）病史：有停經史（停經天數>30 d，<10周）和早孕反應；（2）癥狀：陰道少量出血，或伴有小腹墜痛或腰酸痛；（3）妊娠試驗：尿妊娠試驗陽性；（4）婦科檢查：子宮頸口未開，子宮體軟，大小與孕周相符；（5）超聲波檢查：B型超聲波檢查為宮內孕。

1.3 排除標準 （1）無全身嚴重的感染性疾病及傳染病史，抗精子抗體（AsAb）及抗心磷脂抗體（AcA）陰性，同時排除巨細胞、弓形蟲、風疹、單純皰疹（TORCH）感染；（2）近3個月內未進行過任何方式的激素補充治療；（3）無放射線、有害化學物質接觸史；（4）無子宮異常等因素；（5）有自然流產史的排除染色體異常。

1.4 保 胎 成 功 各 項 指 標 （1）hCG>5000 IU/L，E2>1.5 nmol/L，P>60 nmol/L。（2）B超提示胎兒存活。（3）臨床表現陰道出血停止，腹痛或腰酸消失，妊娠繼續進行。

1.5 激素檢測方法 所有對象于上午8：00-10：00抽取空腹靜脈血。先兆流產孕婦須在應用E2或/和P、hCG治療前抽血，及時分離血清，化學發光法檢測hCG、P、E2濃度。儀器每日室內質控好。

1.6 方法 先兆流產組A、B兩組孕婦在孕4~5周、6~7周、8~9周分別進行血E2、P和hCG檢測，再與對照組比較。先兆流產A組、B組根據檢測結果調整用藥量，給予A組hCG和黃體酮安胎治療，給予B組hCG、黃體酮加戊酸雌二醇安胎治療（服用戊酸雌二醇前須簽風險知情同意書）。隨訪在孕6~7、8~9、9~12周A、B兩組安胎治療后的繼續妊娠情況。

1.7 統計學處理 應用SPSS 11.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以（s）表示，采用單因素方差分析及q檢驗，計數資料以率（%）表示，采用確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組早期妊娠的血hCG、P和E2水平變化 孕4~5周，與對照組比較，A、B兩組患者的血hCG、P和E2水平均明顯降低（P<0.01）；孕6~7周，A組患者的血E2水平均低于B組和對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，A、B兩組的血P水平均明顯升高（P<0.01）。孕8~9周，A、B兩組患者的血P水平均高于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 A、B兩組孕婦安胎治療后的繼續妊娠情況比較 在孕6~7、8~9、10~12周，B組的繼續妊娠率均明顯高于A組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表 2。

3 討論

妊娠是個復雜的過程，先兆流產為妊娠早期常見病、多發病，其發病原因復雜，涉及婦科、遺傳、流行病學、職業醫學、免疫學、血液及內分泌等多個學科[4]。早期先兆流產在婦科較為常見，尤其是近年來，隨著人流、藥流次數增多，其發病率逐漸升高，對育齡婦女的生理及心理帶來許多不良影響，從而使許多患者對保胎充滿渴望。臨床上發現很多這類患者的性激素水平都偏低，因此建議其懷孕后盡早檢測性激素水平，根據性激素水平來指導藥物安胎。傳統的保胎觀念認為，早期妊娠自然流產的主要內分泌因素為黃體功能缺陷，早期先兆流產均予以hCG、P保胎。

國外文獻[5-6]報道，E2在黃體期及子宮內膜分泌期支持治療中具有重要的應用價值，雌激素與P的作用密切相關。越來越多的學者研究認為雌激素對于妊娠的維持具有重要作用。妊娠初期的E2水平可反映卵巢黃體的功能和優勢卵泡的質量。在孕7周前，E2及孕酮主要來源于卵巢，此后完全由胎盤合成直至分娩[7]。E2水平的快速上升反映了胎兒胎盤的功能單位良好并存活。本研究發現有的患者B超探及原始心管搏動，但E2、P水平低下往往預后不佳，且E2的水平比P更有意義。所以用絨促性素、黃體酮聯合雌激素戊酸雌二醇的安胎B組的繼續妊娠率明顯高于絨促性素、黃體酮A組。E2在安胎成功組的患者中呈現逐漸上升趨勢，E2是由hCG促進黃體生成的，因此監測E2的水平也往往能指導先兆流產時絨促性素及雌激素的臨床應用[8]。已有研究顯示，在絨毛和蛻膜組織中雌激素體的表達量降低可導致復發性流產事件的發生[9]。Saliazar等[6]也證實，低水平雌激素可抑制孕激素受體在蛻膜組織中的表達，故選用E2的水平預測妊娠結局較孕激素更有意義。

戊酸雌二醇作為一種天然的雌激素，現較多的使用于輔助生育技術、調經、激素替代治療等，可增加子宮內膜厚度、改善著床微環境、提高胚胎種植率。但臨床上用藥受限于其藥品說明書上“孕婦禁用”而無法大規模開展，本研究62例安胎患者用藥前均簽署知情同意書。近年有學者動物實驗顯示，未發現早孕期補充戊酸雌二醇對雄性子代大鼠生殖系統發育有不良的影響[10]。本研究表明，監測血E2水平的變化在不明原因性早期先兆流產患者安胎治療中與監測血hCG、P同樣具有重要的指導作用，且對于血E2水平低患者給予及時、適量戊酸雌二醇治療是必需的。但由于本研究樣本有限，對于監測血E2水平及聯合口服戊酸雌二醇在早期先兆流產安胎治療中的作用，還有待于進一步的臨床研究。

表1 三組早期妊娠的血hCG、P和E2水平比較（s）

表1 三組早期妊娠的血hCG、P和E2水平比較（s）

?

表2 A、B兩組孕婦安胎治療后的繼續妊娠情況比較 例（%）

[1]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2013：47-48.

[2]樂杰.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2008：31-32，85-90，391.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：253-258.

[4] Speroff L，Fritz M A.臨床婦科內分泌與不孕[M].李繼俊，譯.山東：山東科學技術出版社，2003.

[5] Unfer V， Casini M L， Gerli S， et al. Phytoestrogena may improve the pregnancy rate in vitro fertilization-embryo transfer cycles： a prospective， controlled， randomized trial[J].Fertil Steril，2004，11（5）：1509-1513.

[6] Saliazar E， Calzada L.The role of progesterone in indometrial estradiol and progesterone receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion[J].Gynecol Endoc-inol，2007，23（4）：222-225.

[7]曹澤毅.中華婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2000：41.

[8]吳國英，王素霞.連續測定雌二醇水平對先兆流產妊娠結局的預測價值[J].實用醫學雜志，2007，23（1）：43.

[9]馬麗，楊雪峰.雌激素及其受體與原因不明復發性流產[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2010，29（1）：41-44.

[10]林虹，張煒，鄭燕鑾，等.早孕期補充戊酸雌二醇對雄性子代大鼠生殖系統發育的影響[J].中華男科學雜志，2009，15（9）：779-782.