陽江市卵巢早衰發(fā)病原因分析*

艾紅云 唐元紅 韋相才 苗竹林 黃江濤 李婭 黃玉娟 余慧蓮

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）系女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退的現(xiàn)象，目前國內(nèi)發(fā)病率約為1%~3.8%，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢和年輕化的趨勢，其治療困難、病因復(fù)雜，日益受到國內(nèi)外臨床醫(yī)生的關(guān)注[1]。臨床多因生殖內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕、圍絕經(jīng)期癥狀等，嚴重威脅著女性的身心健康及生活質(zhì)量。目前診斷標準：年齡<40歲，除外妊娠，閉經(jīng)超過6個月，2次（間隔1個月以上）檢測卵泡刺激素（FSH）>40 U/L，雌激素（E2）<73.2 pmol/L。病史體格檢查及實驗室檢查作為參照[2]。POF病因多樣且復(fù)雜，發(fā)病機制尚未完全闡明。目前認為多與遺傳、免疫、代謝、醫(yī)源性、感染有關(guān)，還受生活方式、行為習(xí)慣、精神情緒、環(huán)境因素等多種因素的調(diào)控[3]。本中心調(diào)查育齡婦女共9852例，平均年齡（35.2±3.4）歲，發(fā)現(xiàn)陽性例數(shù)158例，進入第2輪問卷調(diào)查，最后確診卵巢早衰病例132例，發(fā)病率1.34%，由此可見，POF在臨床上并不少見。根據(jù)對本中心調(diào)查結(jié)果的分析，將導(dǎo)致POF的病因和發(fā)病機理分為醫(yī)源性、感染、遺傳、自身免疫、特發(fā)性、環(huán)境和心理6大類，見表1。

表1 POF的病因分布

1 臨床表現(xiàn)、診斷標準及病因分析

1.1 卵巢早衰（POF）的臨床表現(xiàn)

1.1.1 閉經(jīng) 卵巢早衰患者可主要的臨床表現(xiàn)就是閉經(jīng)，而閉經(jīng)也可以分成原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)，后者一般在40歲之前發(fā)生，有試驗以大樣本POF患者為研究對象，結(jié)果證明，所有患者在出現(xiàn)閉經(jīng)之前，并沒有特異性征兆，一部分患者之前月經(jīng)正常，另一部分患者則在分娩或者停止使用長期避孕藥后出現(xiàn)閉經(jīng)情況，還有的患者在閉經(jīng)現(xiàn)象出現(xiàn)之前，就已經(jīng)出現(xiàn)了月經(jīng)不調(diào)。

1.1.2 低雌激素癥狀 低雌激素癥狀也是POF的臨床癥狀之一，該癥狀的主要表現(xiàn)為性生活不和諧、潮熱等，這種癥狀和其他癥狀相比較為少見，約占整個比例的20%左右。出現(xiàn)低雌激素癥的原因和繼發(fā)性閉經(jīng)及既往激素代替治療有著密切關(guān)系，這和雌激素撤退理論相一致，如果患者發(fā)生低雌激素癥，有可能出現(xiàn)尿痛、尿急和萎縮性陰道炎等疾病。

1.1.3 不孕 一部分不孕患者在就診時被檢查出早衰，值得說明的是，這也是卵巢早衰患者困苦的原因所在。不孕被分成繼發(fā)性不孕與原發(fā)性不孕。

1.1.4 自身免疫系統(tǒng)疾病 比如艾滋病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，除此之外，患者還可能存在腎上腺功能不全，該疾病臨床癥狀不明顯，當(dāng)患者出現(xiàn)近期食欲下降、腹部疼痛、體重下降、嗜咸和皮膚色素沉著等表現(xiàn)時，應(yīng)加以警惕。

1.2 檢查

1.2.1 經(jīng)陰B超 對患者使用B超進行檢查時能夠發(fā)現(xiàn)，其卵巢出現(xiàn)明顯萎縮，相關(guān)報道表明41%~60%的POF患者的卵巢內(nèi)存在卵泡樣物質(zhì)，實驗結(jié)果分析，這是過早黃素化卵泡，并無實際功能，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是卵泡過早衰竭。值得說明的是，患者可能因為基礎(chǔ)卵泡過小，使用經(jīng)陰B超方式無法探析，因此這種方式并不能辨別非卵泡型POF和卵泡型POF。

1.2.2 血激素水平 POF患者的雄烯二酮的水平明顯較正常女性低，而硫酸脫氫表雄酮和血睪丸酮的含量和正常同齡女性相差不大。如果患者存在免疫系統(tǒng)疾病，其T4/FT4，T3/FT3和皮質(zhì)醇的含量明顯偏低，TSH和ACTH的水平顯著升高。

1.2.3 腹腔鏡技術(shù) 和其他器官相比，卵巢體積偏小，因此很難發(fā)現(xiàn)正處于發(fā)育中排卵孔與卵泡情況，而子宮體積和黃體形成情況也很難鑒別。對受試者實施卵巢活檢技術(shù)，對于分辨患者患病類型來講并沒有實際意義，而使用腹腔鏡技術(shù)，能夠全面反映出卵巢情況。截止到當(dāng)前，學(xué)者們已經(jīng)不主張使用卵巢活檢的方式為患者確診。

1.3 發(fā)病原因

1.3.1 醫(yī)源性因素 確診卵巢早衰病例中14例實施過婦科手術(shù)：因子宮肌瘤行子宮切除3例，卵巢畸胎瘤、囊腫行剝除術(shù)3例，一側(cè)附件切除1例，一側(cè)卵巢切除1例，多囊卵巢綜合癥行卵巢打孔術(shù)2例，子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)治療2例，雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)后2例。由此可見，可能引起POF的手術(shù)有子宮切除、輸卵管結(jié)扎或切除、子宮內(nèi)膜異位癥的保守或半根治術(shù)、卵巢楔切或打孔術(shù)、卵巢囊腫剝除術(shù)或一側(cè)卵巢切除術(shù)等。原因可能是這些手術(shù)損傷了卵巢周圍的血液供應(yīng)，或直接損傷了卵巢組織從而導(dǎo)致卵巢衰竭[4]。所以進行手術(shù)操作時，應(yīng)盡量保護卵巢及其周圍組織以減少損傷，達到保護卵巢功能的目的。

1.3.2 病毒感染 確診卵巢早衰病例中26例自訴曾受到病毒感染：16例幼時感染腮腺炎病毒，6例幼時曾感染水痘，4例曾感染瘧疾.卵巢雖有明顯的抗感染能力，但兒童期患瘧疾、水痘病毒性感染可導(dǎo)致POF，可能與病毒侵入卵巢，導(dǎo)致卵巢炎癥后纖維化，卵泡數(shù)量減少有關(guān)。或幼時因腮腺炎病毒感染并發(fā)卵巢炎，使卵巢對垂體的FSH刺激不敏感而無應(yīng)答，導(dǎo)致性腺受到破壞，進入青春期后可致始基卵泡很快耗盡而導(dǎo)致POF發(fā)生。

1.3.3 細胞遺傳學(xué)因素 確診卵巢早衰病例中13例有家族史，8例卵巢早衰患者母親亦有卵巢早衰病史，5例同胞姐妹被確診有卵巢早衰，約有10%患者有家族史。研究表明：卵泡數(shù)量的維持必須有兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體存在。X染色體長臂影響卵巢功能，而短臂影響身高，X染色體受損導(dǎo)致有絲分裂停止，即典型 Turner綜合征（Turner’s syndrome）。X染色體發(fā)生畸變或缺失，相關(guān)基因異常或缺失，可引起卵子產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致POF的發(fā)生[5-6]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，科研工作者在常染色體上也發(fā)現(xiàn)了越來越多與POF相關(guān)的候選基因[7]。

1.4 免疫因素 確診卵巢早衰病例中26例在血中檢出卵巢抗體，其中8例有紅斑狼瘡病史，6例有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，甲狀腺疾病5例，糖尿病4例，余3例有慢性蕁麻疹病史。免疫功能異常是POF最常見病因，POF患者常伴有自身免疫性疾病或存在多種自身免疫性抗體陽性，在自身抗原的作用下，B細胞和T細胞被激活，T細胞與其他細胞協(xié)同作用共同損傷了卵巢細胞，亦可能是由于自身免疫疾病使免疫功能紊亂后殃及卵巢，引起POF[8]。Svetlana認為自身免疫性POF的發(fā)生很可能是卵巢免疫系統(tǒng)的自我識別功能發(fā)生異常，而這種異常可能是由遺傳或環(huán)境因素引起[9]。

1.5 特發(fā)性卵巢早衰 確診卵巢早衰病例中33例無明確原因，染色體正常，性激素測定血FSH、黃體生成素（LH）升高，E2低下，泌乳素（PRL）正常，患者不僅雌激素缺乏，還有潛在的卵巢雄激素分泌不足。雖然目前研究已發(fā)現(xiàn)多種病因與POF相關(guān)，但仍有大部分病例無明確病因，因此定義為特發(fā)性POF。特發(fā)性因素是POF發(fā)病的最主要原因，包括卵泡缺失和卵巢抵抗綜合征。目前發(fā)病機制不清，可能為卵巢內(nèi)缺乏促性腺激素受體或其受體的變異，或局部調(diào)節(jié)因子異常，亦可能是免疫功能異常引起[10]。

1.6 環(huán)境和心理因素 確診卵巢早衰患者20例，長期接觸殺蟲劑、橡膠制品8例；5例被診斷抑郁癥，長期壓抑、憂慮；5例長期睡眠不足，平均每天睡眠時間不足4 h；2例吸煙且煙齡均超過3年。研究表明，環(huán)境中的許多毒物危害人類的生殖功能，來源于橡膠制品、難燃物、殺蟲劑、塑料制品、抗氧化劑的代謝物4-乙烯環(huán)己烯能引起卵巢功能衰竭。煙草燃燒過程中釋放出來的多環(huán)芳香族烴（PAHs）能激活芳香族烴受體（Ahr），而由Ahr驅(qū)動的Bax轉(zhuǎn)錄是環(huán)境毒素導(dǎo)致卵巢功能衰竭的重要途徑[11]。長期抑郁、失眠是卵巢早衰發(fā)生的危險因素，可引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，導(dǎo)致FSH、LH分泌異常，排卵功能障礙、閉經(jīng)，嚴重者發(fā)生POF，即社會、心理因素與POF發(fā)病密切相關(guān)[12]。

2 預(yù)防

如何減緩卵巢功能衰退的速度，恢復(fù)卵巢功能，提高生活質(zhì)量，是目前國內(nèi)外生殖醫(yī)生和學(xué)者亟待解決的問題。盡管目前對POF進行了大量的研究，但其發(fā)病原因仍不十分明確，臨床治療效果仍不滿意，隨著對發(fā)病機理的深入系統(tǒng)研究及診斷技術(shù)的成熟，有望為POF患者提供有效防治方法。從當(dāng)前情況來看，治療卵巢早衰的具體方式如下。

2.1 卵巢移植技術(shù) 對于有生育愿望的卵巢早衰患者來講，可以使用受贈卵子體外受精法妊娠，隨著我國醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，該方法的受孕率已經(jīng)高達50%以上，令一部分卵巢早衰晚期患者又獲得了生育希望，POF患者可以借助他者部分卵巢恢復(fù)生育能力，實現(xiàn)妊娠愿望，該方法不失為首選方式。

2.2 激素替代治療 卵巢早衰患者使用激素代替治療，能夠在一定程度上恢復(fù)原有卵巢功能，但如果激素使用不當(dāng)，會引起一些并發(fā)癥。有統(tǒng)計指出，大部分卵巢早衰患者在長時間低雌激素情況下，會出現(xiàn)子宮萎縮，骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。因此推薦患者使用激素代替治療法，這樣能夠保證患者子宮內(nèi)膜正常生長，對于再次妊娠也有幫助。

2.3 誘導(dǎo)排卵技術(shù) 誘導(dǎo)排卵技術(shù)與激素代替治療法相互促進，在使用激素代替治療后，一部分患者會出現(xiàn)自身受體下降的現(xiàn)象，針對這種現(xiàn)象，在治療的同時，為患者使用外源性促性腺激素釋放治療法進行治療，能夠在一定程度上彌補激素代替治療所造成的不足，如果患者有生育需要，可以使用加快卵子排出藥物，令卵泡正常生長。

2.4 自我調(diào)節(jié) 卵巢早衰患者在接受藥物治療的同時，也應(yīng)該使用有效方式，增加自我調(diào)節(jié)能力。在日常生活中，建議患者多參加體育鍛煉，并保證充足的睡眠，使用科學(xué)的方式緩解自身壓力，合理飲食。這些做法都能在一定程度上調(diào)節(jié)機體促性腺激素分泌，全面改善卵巢能力。

2.5 冷凍卵子 有文獻[13]表明，卵巢早衰疾病可能存在家族遺傳，針對這種情況，可以對存在該病史的家庭進行統(tǒng)計調(diào)查，為了解決該家庭的生育問題，建議冷凍保留卵子。這一項技術(shù)在既往動物實驗中已經(jīng)被證實，在用于人類方面依舊在探索中，該技術(shù)不會對患者卵巢造成器質(zhì)性傷害，另外也能全面保留患者卵巢中卵子的數(shù)量[14]。

2.6 中醫(yī)治療 為了尋求一個治療效果更佳、更為明確的方式，有專家使用后針灸法對卵巢早衰患者進行治療，取得滿意效果，在發(fā)生卵巢早衰之后，患者會出現(xiàn)程度不一的陰道干澀、情緒不良、性生活不和諧等情況，使用針灸刺激相關(guān)穴位，能夠全面激活機體內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，全面調(diào)整垂體-下丘腦-卵巢軸功能，進而實現(xiàn)卵巢功能恢復(fù)。這種方法作用效果持久，在完成治療后，患者可終生受益，除此之外，也有學(xué)者使用自制中藥，同樣取得不俗效果，比如使用歸腎丸對患者加減治療等。

目前除了由明確自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗綜合征可以通過免疫抑制治療獲得肯定效果外[15]。對大部分不明原因的特發(fā)性POF來說，尚沒有被證明的確實有效的治療措施來恢復(fù)或保護卵巢功能，對其采取的具體措施包括：（1）早發(fā)現(xiàn)、早治療，應(yīng)用雌孕激素替代治療緩解癥狀、增加排卵和妊娠的機會[13]。降低發(fā)生骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病及心血管疾病的風(fēng)險[14]。（2）改善生活習(xí)慣：注意營養(yǎng)均衡，加強運動鍛煉，增強體質(zhì)，保持各器官系統(tǒng)的功能健康與協(xié)調(diào)，自然地延緩卵巢功能衰退。特別注意在公共場所及生活環(huán)境中減少被動吸煙。（3）注意避孕，堅持母乳喂養(yǎng)：降低人工流產(chǎn)現(xiàn)象的發(fā)生，反復(fù)多次人工流產(chǎn)會導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，對卵巢功能產(chǎn)生不利影響。分娩以后建議母乳喂養(yǎng)，哺乳時間盡可能延長，讓卵巢得到充分的休息，有助于卵巢功能的恢復(fù)。（4）精神因素：長期焦慮、抑郁、失眠是卵巢早衰發(fā)生的危險因素，人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌互相聯(lián)系、互相影響，因此女性應(yīng)學(xué)會把握良好的心態(tài)，學(xué)會排解不良情緒，合理安排生活節(jié)奏，做到起居有常、睡眠充足、勞逸結(jié)合，提高機體的抗病能力，防治POF發(fā)生。（5）減少外界因素影響：殺蟲劑、橡膠制品、染發(fā)劑（含4-乙烯環(huán)己烯）能引起卵巢功能衰竭，要盡量減少有毒有害物質(zhì)的接觸，做好物理防護。婦科手術(shù)在一定程度上能解決身體健康問題，但應(yīng)盡量保護卵巢及其周圍組織以減少損傷，達到保護卵巢功能的目的。

現(xiàn)如今，關(guān)于卵巢早衰的治療，已經(jīng)成為了當(dāng)前醫(yī)學(xué)界所共同探討的話題，隨著我國醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，從根本上探究患者罹患卵巢早衰的原因，同時結(jié)合實際情況，為其選擇行之有效的治療方案，有著十分重要的臨床意義。

綜上所述，POF的病因多且復(fù)雜，確切發(fā)病機制尚不明確，治療上還沒有切實有效的、針對恢復(fù)卵巢自然功能的治療措施，因此早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療在延緩患者病情發(fā)展、緩解臨床癥狀方面顯得尤為重要。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和對生殖系統(tǒng)功能產(chǎn)生與維持機理的進一步認識，完全有可能找出所有相關(guān)基因、闡明其在POF中的作用機制，并可能研制出基因調(diào)控藥物，有希望從根本上解決POF問題。

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