宮頸癌前哨淋巴結的臨床研究*

陳麗珍 林莉萍

宮頸癌是目前世界上較為常見的婦科病惡性腫瘤，其危害了廣大婦女的身心健康，宮頸癌的發病率越來越高，發病年齡越來越趨于年輕化。目前，全世界宮頸癌每年新發現的病例大概有50余萬，其中85%的宮頸癌患者都集中在發展中國家[1]。而在我國宮頸癌每年新發現的病例大概有13余萬[2]。盆腔淋巴結的轉移是影響宮頸癌預后和手術后治療的一個重要點，也是決定手術范圍和術后輔助治療的重要依據。筆者從2010年1月開始開展宮頸癌的術前染色法定位前哨淋巴結的研究。示蹤劑的選擇主要采用亞甲藍，主要檢測的是宮頸癌前哨淋巴結，主要是通過術后病理來判斷盆腔淋巴結是否轉移，并且通過免疫組化以及病理切片來檢測宮頸癌前哨淋巴結，通過兩種方式來提高宮頸癌淋巴結轉移的檢出率，現將具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2014年1月本院收治的40例診斷為宮頸癌Ⅰb~Ⅱb期患者作為研究對象，術前取病理活檢后確診，均于本院行宮頸癌根治術，平均年齡49歲（31~72歲）。排除標準：有大劑量的腹盆腔放療史；盆腹腔有嚴重粘連；有腹膜后手術史；臨床及影像學檢查發現淋巴結轉移及遠處轉移；合并其他惡性腫瘤史；合并嚴重的內科疾病；子宮增大超過孕3個月。

1.2 方法 注射亞甲藍的時間為手術前當日的清晨[3]。手術患者取截石位后暴露出宮頸并消毒，采用1 mL的注射器，在宮頸癌周圍分成4個點（一般選擇3、6、9、12點）注射1%的亞甲藍總共2~4 mL，注射時垂直進針、緩慢推注，以防止藥物外漏，注射時深度大約為0.5~1.5 cm，注射完畢后用紗布壓住注射針眼，防止注射后的亞甲藍外滲。注射后90~180 min行手術，注射后術中術者即可以看見子宮闊韌帶、宮頸周圍等被亞甲藍藍染，打開腹膜后，直接肉眼辨認出藍染淋巴結位置，仔細確認，將藍染的淋巴結標記為前哨淋巴結，按常規先行雙側盆腔淋巴結清掃術。由于術者習慣通常先行右側盆腔清掃術再行左側清掃術，再行廣泛全子宮切除術。

1.3 判斷標準 （1）前哨淋巴結檢出結果判斷：在術中發現藍染的淋巴結為前哨淋巴結，而術中未發現藍染的則視為試驗失敗。（2）活檢評價標準：參照美國的Louisville大學前哨淋巴結活檢術標準[4]。前哨淋巴結陰性：前哨淋巴結無轉移；前哨淋巴結陽性：前哨淋巴結有轉移；假陰性：盆腔淋巴結有轉移，而前哨淋巴結無轉移。（3）病理結果判斷：術后的所有盆腔淋巴結采用多層切片及免疫組化檢測前哨淋巴結，檢測結果是診斷轉移的金標準[5]。

2 結果

在40例宮頸癌患者中，其中37例患者在行宮頸癌根治術中均可見藍染的淋巴結或淋巴管，無染料攝取患者3例，前哨淋巴結識別率達92.5%，37例成功定位前哨淋巴結共91枚，占總切除淋巴結的19.44%，平均每例患者檢出前哨淋巴結為2.5枚。前哨淋巴結分布區域以閉孔、髂外、髂內多見，前哨淋巴結對于盆腔淋巴結的轉移預測率為92.5%，假陰性發現率為0。亞甲藍注射劑量為2~3 mL的25例，20例檢出前哨淋巴結，檢出率僅為80%，而另外17例注射亞甲藍劑量為3~4 mL的患者全部檢出前哨淋巴結。全部40例患者均經病理確診存在盆腔淋巴結轉移，前哨淋巴結陽性11例，不同病理特征前哨淋巴結檢出情況見表1。

表1 不同病理特征前哨淋巴結檢出情況 例（%）

3 討論

宮頸癌的主要擴散方式是通過局部的浸潤以及淋巴結的轉移來達到的[6-8]。盆腔的淋巴結是否出現了轉移決定了手術治療的范圍，而且其還是術后進行輔助治療的依據[9-10]。前哨淋巴結是腫瘤引流的第一站，如果前哨淋巴結檢查為陽性，那么就說明了這一淋巴區域已經出現了轉移，需要對其進行淋巴結的清掃術，如果檢測后前哨淋巴結是陰性則可以認為該區域并沒有出現淋巴結轉移，即不需要對其進行淋巴結清掃術[11]。這些在乳腺癌以及惡性黑色素瘤等淺表性的腫瘤中已經成為了常規的手段，在此次研究中，前哨淋巴結的識別率為92.5%，假陰性率為0，這一結果與國內外的報道相似[12-13]。

示蹤劑的選擇：前哨淋巴結的檢查方法大概可以分為以下3種，首先手術前或手術中使用的生物活性染料[14-15]。目前的醫學領域中比較常用的生物染料主要有亞甲藍、異硫藍以及專利藍等。其次是在術前注射放射性膠體（如99mTc-Dx、99mTc-膠體白蛋白等）[16-17]。最后是聯合生物染料與放射性膠體識別方法，能夠提高檢測的靈敏度。而此次研究所使用的示蹤劑為亞甲藍。當對宮頸注入亞甲藍示蹤劑時，等待90~180 min后打開腹膜，查找藍染的淋巴結順序為宮頸淋巴結、宮旁淋巴結至盆腔淋巴結，此次研究失敗的1例患者打開腹膜未見藍染，考慮主要失敗原因有2點，第一點，有可能是因為注射后時間過長未能觀察到；第二點，有可能是注射的位置深度不足或者是出現了外漏使得組織攝入量不足，其具體原因還有待進一步研究。在此次研究的40例宮頸癌患者中，前哨淋巴結對于盆腔淋巴結的轉移預測率為92.5%，假陰性發現率為0。亞甲藍注射劑量為2~3 mL的25例，20例檢出前哨淋巴結，檢出率僅為80%，而另外17例注射亞甲藍劑量為3~4 mL的患者全部檢出前哨淋巴結。在國內外文獻中，可以發現在使用示蹤劑時隨著示蹤劑的注射劑量增加，對于以下淋巴結的檢出率在相對上升，在劑量<1.5 mL時檢出率為50%，在劑量為2 mL時檢出率為83%，而當劑量>4 mL時檢出率達到了91%，所以推薦注射示蹤劑的劑量至少在2 mL以上。

影響前哨淋巴結檢出的因素：某些術前放化療會影響前哨淋巴結的檢出，從理論上說術前的放化療都會不同程度的影響正常淋巴結的引流，但從國外的治療中可以發現，入選病例都是初治患者，術前放化療是否影響前哨淋巴結的識別率尚有待更多數據對比研究，本組研究中有1例患者因腫瘤直徑過大（4~5cm）前哨淋巴結識別失敗，這可能與宮頸腫瘤過大，無法找到正確的注射部位，或出現腫瘤壞死以及癌栓堵塞等有關，在注射示蹤劑的操作過程中常見較多的染料或腹膜外溢導致淋巴管內的染料攝入不足，淋巴結的染料積聚太少而導致沒有藍染或失敗。

前哨淋巴結的病理檢查意義：本組患者采用多層切片以及免疫組化檢測前哨淋巴結，對前哨淋巴結陽性而病理陰性的切片者進行免疫組化檢測，發現部分有微小灶轉移，這說明了免疫組化可以提高鏡下淋巴結轉移檢出率。

宮頸癌前哨淋巴結應用藍染料法進行檢測是十分可行的[18]。前哨淋巴出現轉移情況對于盆腔的淋巴結是否出現轉移具有非常重要的指導意義以及十分可靠的預測力，目前為止，尚未發現在國內外使用亞甲藍等生物染料藍染前哨淋巴結出現并發癥或副作用等。所以使用亞甲藍作為示蹤劑檢測宮頸癌前哨淋巴結是十分可行的，可以非常準確的識別以及定位前哨淋巴結的位置，并且，用亞甲藍作為示蹤劑檢出率會比較高。準確的檢查前哨淋巴對于預測盆腔內淋巴結轉移與否，是有一定的臨床價值與意義。

[1] Crosbie E J，Einstein M H，Franceschi S，et al.Human papillomavirus and HPV vaccines[J].World Health Organization，2007，370：890-907.

[2]王金桃，高爾生.HPV感染與宮頸癌關系研究進展[J].國外醫學：婦幼保健分冊，2003，14（6）：366-468.

[3]黃懿，黃浩，張志誠，等.腹腔鏡下前哨淋巴結檢測在早期宮頸癌中的應用[J].中國微創外科雜志，2008，8（8）：725-728.

[4]吳玉梅，王建東，宋芳，等.早期宮頸癌前哨淋巴結檢測的臨床研究[J].腫瘤學雜志，2008，14（2）：91-94.

[5] Delgado G， Bundy B，Zaino R，et al.Prospective surgicalpathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix：a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol，1990，38（3）：352-357.

[6] Cabanas R M.An approach for the treatment of penile carcinoma[J].Cancer，1977，39（2）：456-466.

[7] Echt M L，Finan M A，Hoffman M S，et al.Detection of sentinel lymph nodes with lymphazurin in cervical，uterine and vulvar malignancies[J].South Med J，1999，92（2）：204-208.

[8] Mcmasters K M，Giuliano A E，Ross M I，et al.Sentinel lymph node biopsy for breast cancer—not yet the standard of care[J].N Engl J Med，1998，339（14），990-995.

[9] Alex J C，Krag D N.The gamma-probe-guided resection of radio labeled primary lymph nodes[J].Surg Oncol N Am，1996，5（1）：33-41.

[10] Albertini J J，Lyman G H，Cox C，et al.Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patients with breast cancer[J].JAMA，1996，276（22）：1818-1822.

[11] Echt M L，Finan M A，Hoffman M S，et al.Detection of sentinel lymph nodes with lymphazurin in cervical，uterine，and vulvar malignancies[J].South Med J，1999，92（2）：204-208.

[12] Dargent D，Martin X，Mathevet P.Laparoscopic assessment of the sentinel lymph node in early stage cervical cancer[J].Gynecologic Oncology，2000，79（3）：411-415.

[13] O'Boyle J D，Coleman R L，Bernstein S G.Intraoperative lymphatic mapping in cervix cancer patients undergoing radical hysterectomy：a pilot study[J].Gynecologic Oncology，2000，79（2）：238-243.

[14]王華英，孫建民，湯潔.子宮頸癌根治術中的淋巴顯影和SLN識別[J].中華婦產科雜志，2004，39（1）：7-9.

[15] Malur S，Krause N，Kohler C.Sentinel lymph node detection in patient with cervical cancer[J].Gynecologic Oncology，2001，80（2）：254-257.

[16] Smillie T，Hayashi A，Rusnak C.Evaluation of feasibility and accuracy of sentinel lymph node biopsy in early breast cancer[J].American Journal of Surgery，2001，181（5）：427-430.

[17] Wang H Y，Sun J M，Lu H F.Micrometastases detected by cytokeratin 19 expression in sentinel lymph nodes of patients with early stage cervical cancer[J].International Journal of Gynecological Cancer，2006，16（2）：643-648.

[18]盛修貴，李大鵬，劉乃富.早期子宮頸癌前哨淋巴結檢測的臨床意義[J].中華婦產科雜志，2004，39（1）：10-13.