直接抗病毒藥物聯合高效抗逆轉錄病毒療法治療對丙型肝炎病毒合并人類免疫缺陷病毒感染患者肝臟和免疫功能的影響

王麗群，朱晨，劉娟，肖麗芳，劉珍珍，曾慧蕾，吳慧，郭雪梅

（吉安市中心人民醫院，江西 吉安 343000）

丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染現已成為全球重要公共衛生問題，其傳播途徑、易感人群高度相似，且相互影響[1]。長效干擾素與利巴韋林一直是治療HCV感染的經典療法，但其整體療效不佳，且不良反應較多，如何提高HCV感染的臨床療效及其安全性是臨床醫生及相關研究人員探討的重要問題。直接抗病毒藥物（direct antiviral agent，DAA）治療HCV不受基因型與IL-28分型不同等因素影響，臨床療效較理想。有報道顯示，經DAA治療24周后其持續病毒學應答率可達100%，且患者耐受性良好，因而DAA在HCV感染治療中的作用日益引起關注，成為當前丙肝等疾病治療的方向。現有研究證實，抗HCV與高效抗逆轉錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy，HAART）能延緩HCV合并HIV感染患者肝纖維化進展，預防或減少終末期肝病相關并發癥[2-3]。但DAA在國內應用時間較短，相關臨床數據較少，其聯合HAART在合并HIV感染患者治療中的效果及安全性仍待進一步明確。基于此，本研究旨在對比傳統療法與DAA聯合HAART方案治療HCV合并HIV感染的效果，以期為臨床治療HCV并HIV感染提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2017年1月至2020年6月于本院抗病毒門診就診的60例HCV合并HIV感染患者，按照隨機信封法分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組男18例，女12例；年齡20～60歲，平均（37.60±8.79）歲；病程0.42～2.43年，平均（1.59±0.38）年；患病原因：吸毒感染17例，性傳播7例，其他6例。對照組男19例，女11例；年齡18～60歲，平均（36.87±8.91）歲；病程0.53～2.76年，平均（1.52±0.35）年；患病原因：吸毒感染18例；性傳播7例，其他5例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：符合《艾滋病診療指南》[4]診斷標準并經免疫印跡試驗確認，并符合《病毒性肝炎防治方案》[5]相關診斷標準且HCV基因3型患者；年齡18～60歲；患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：＜18歲或≥60歲者；合并嚴重心血管疾病（嚴重高血壓、急性腦梗死、心肌梗死、心臟病等疾病）或惡性腫瘤（晚期肺癌、肝癌、胃癌等疾病）者；對DAA及相關治療方案中國所用藥物過敏者；處于肝硬化失代償期者。

1.2 方法對照組接受聚乙二醇干擾素α-2a[（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20160076，規格：0.5 ml∶180 μg注射劑）肌肉注射，每周1次，每次180 μg]、利巴韋林[（浙江浙北藥業有限公司，國藥準字H10940109，規格：0.2 g×24片），口服，每天1次，每次1 g]聯合HAART方案（采用覃川等[6]方案）治療。觀察組接受索磷布韋[（Gilead Sciences Ireland UC，注冊證號H20170365，規格：400 mg×28片），口服，每天1次，每次400 mg]、利巴韋林聯合HAART方案治療。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標①肝功能指標：分別于治療前后采集兩組空腹靜脈血，采用羅氏702全自動生化分析儀檢測肝功能指標[谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]。②T淋巴細胞亞群指標：采用流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。③不良反應：包括發熱、腹脹、失眠、皮疹。

1.4 統計學方法采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較治療前，兩組ALT、AST比較差異無統計學意義；治療后，兩組ALT、AST均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組肝功能指標比較（±s，U/L）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups(±s,U/L)

表1 兩組肝功能指標比較（±s，U/L）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups(±s,U/L)

注：ALT，谷丙轉氨酶；AST，谷草轉氨酶。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值ALT治療前124.68±11.52125.09±10.670.1430.887治療后45.37±4.34a 64.45±5.42a 15.051＜0.001 AST治療前91.85±8.6292.14±7.180.1420.888治療后45.83±3.54a 62.65±4.12a 18.977＜0.001

2.2 兩組T淋巴細胞亞群水平比較治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義；治療后，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組T淋巴細胞亞群水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups(±s)

表2 兩組T淋巴細胞亞群水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值CD4+（個/μl）治療前83.24±15.4782.81±16.790.1030.918治療后155.32±20.65a 142.16±18.34a 2.6100.012 CD8+（個/μl）治療前645.28±46.49656.47±35.561.0470.299治療后742.56±54.32a 733.14±52.67a 0.6820.498 CD4+/CD8+治療前0.38±0.150.37±0.160.2490.804治療后0.56±0.20a 0.45±0.18a 2.2390.029

2.3 兩組不良反應發生情況比較兩組均未見嚴重威脅生命安全的不良反應。觀察組不良反應發生率為10.00%，明顯低于對照組的33.33%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

3 討論

既往常采用干擾素聯合利巴韋林（PR方案）進行抗HCV治療，但該方案治療周期較長，持續病毒學應答率較低，整體療效不佳，且患者會出現貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、流感樣癥狀、乏力、甲狀腺功能障礙、自身免疫性疾病等多種不良反應[6]，部分患者甚至因嚴重不良反應而終止治療[7]。自索磷布韋及多種DAA問世并應用于臨床抗HCV治療取得重大進展，具有療程短、使用便利、療效佳且不良反應較少等特點，顯著提高了丙肝治愈率[8]。

HCV/HIV合并感染會進一步加速肝纖維化進程與肝硬化失代償風險，目前普遍認為，合并感染患者的死亡原因主要與加速肝臟相關疾病進展有關[3]。研究指出，HAART治療后合并HCV感染者更易出現肝功能損傷，影響CD4+T淋巴細胞恢復，增加HCV相關病死率，加大HIV感染者病死風險[9]。HIV多侵犯CD4+T淋巴細胞，而細胞免疫介導HCV免疫機制，二者同時感染會加快肝硬化乃至肝癌發病進程，使患者提前進入肝硬化失代償期，而實施有效的抗HCV感染治療有助于提高CD4+T淋巴細胞水平，清除HCVRNA，最大程度減輕合并感染的不良影響[10-11]。本研究結果顯示，治療后，觀察組ALT、AST水平均低于對照組（P＜0.05），CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），提示DAA聯合HAART方案利于HCV并HIV感染患者肝臟和免疫功能恢復，與楊永銳等[8]研究結論基本一致，分析原因為，DAA能靶向抑制HCV蛋白酶進而發揮特異性抑制病毒作用。本研究結果還顯示，治療期間兩組均有發熱、腹脹、失眠等不良反應，但未出現嚴重不良反應，且觀察組發生率明顯低于對照組（P＜0.05），表明DAA聯合HAART治療的安全性較高，具有可靠性。但增加樣本數量后是否會出現更多不良反應甚至嚴重不良反應尚需開展持續性觀察。

綜上所述，DAA聯合HAART治療可促進HCV并HIV感染患者肝臟、免疫功能恢復，且不良反應少，安全性高，值得臨床推廣應用。