伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期結(jié)直腸癌的效果及對不良反應(yīng)的影響

蔣雁，耿暉，歐陽先輝

（永州市第四人民醫(yī)院普外科，湖南 永州 425100）

結(jié)直腸癌是發(fā)生于大腸部位最常見的消化道惡性腫瘤，幾年來，隨著人們生活壓力的增大及生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈明顯升高趨勢。早期結(jié)直腸癌無顯著性特征，患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為與高蛋白質(zhì)飲食、食物中缺乏新鮮的蔬菜及維生素、大腸慢性炎性病變、結(jié)腸乳頭狀腺瘤、結(jié)腸息肉等因素有關(guān)，結(jié)直腸癌診斷并不困難，臨床治療原則是以手術(shù)為主的綜合治療[1]，化學(xué)藥物治療是結(jié)直腸癌綜合治療的一部分，對不能切除的結(jié)直腸癌的患者而言也是一種治療手段，化療過程中患者多有不同程度的骨髓抑制、胃腸道等不良反應(yīng)，因此，需謹(jǐn)慎選擇藥物[2]。氟尿嘧啶類藥物是結(jié)直腸癌經(jīng)典化療藥物，在此基礎(chǔ)上可以選擇伊立替康、鉑類、紫杉類等細(xì)胞毒類藥物及靶向藥物，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用可以增強(qiáng)晚期結(jié)直腸癌的化療效果[3]。基于此，本研究選取84例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，旨在探討伊立替康聯(lián)合順鉑的治療效果及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年6月至2020年6月于本院進(jìn)行化學(xué)療法治療的84例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，依據(jù)化療方案的不同分為對照組和研究組，每組42例。對照組男30例，女12例；年齡44～76歲，平均年齡（56.25±4.98）歲；體質(zhì)量44～78 kg，平均體質(zhì)量（64.08±1.75）kg。研究組男28例，女14例；年齡45～73歲，平均年齡（56.04±5.12）歲；體質(zhì)量42～80 kg，平均體質(zhì)量（65.87±1.82）kg。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床診斷、影像學(xué)檢查結(jié)合病理組織檢查患者均確診為結(jié)直腸癌；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；神志清晰，無精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤患者；嚴(yán)重器質(zhì)性疾病的患者；腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或肝臟轉(zhuǎn)移者。

1.2 方法對照組采用伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040711）250 mg/m2+250 ml葡萄糖溶液靜脈滴注治療，時(shí)間為90 min。

研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合順鉑治療，給予患者順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022236）+250 ml葡萄糖溶液靜脈滴注，時(shí)間為90 min。3周為1個(gè)療程，兩組均治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組近期化療效果、遠(yuǎn)期化療效果、化療前后血清ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族跨膜蛋白2（ABC transporter superfamily transmembrane protein 2，ABCG2）和成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1（fibroblast growth factor binding protein 1，F(xiàn)GFBP1）水平及化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。①近期化療效果。依據(jù)《實(shí)體瘤WHO療效標(biāo)準(zhǔn)》評估患者近期化療效果，標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），可測量腫瘤最大直徑縮小≥30%；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），病情介于PR和PD之間；病情進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤直徑增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。治療總有效率=CR率+PR率。②遠(yuǎn)期化療效果。中位進(jìn)展期（time to tumor progression，TTP）又稱半數(shù)疾病進(jìn)展期，表示有且只有50%的個(gè)體出現(xiàn)腫瘤增長或腫瘤原發(fā)灶轉(zhuǎn)移或發(fā)現(xiàn)新病灶的時(shí)間，是評價(jià)腫瘤遠(yuǎn)期治療效果的重要指標(biāo)之一。中位生存期（median survival time，MST）又稱半數(shù)生存期，表示有且只有50%的個(gè)體能活過此時(shí)間，是評價(jià)腫瘤遠(yuǎn)期治療效果的重要指標(biāo)之一。③ABCG2和FGFBP1。采集患者清晨空腹靜脈血，使用ELISA法測定患者化療前后的ABCG2和FGFBP1水平，試劑盒由上海華臣生物科技有限公司。④不良反應(yīng)。包括骨髓抑制、惡心嘔吐及腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期化療效果比較研究組近期化療總有效率為50.00%，顯著高于對照組的21.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期化療效果比較

2.2 兩組化療前后血清ABCG2和FGFBP1比較化療前，兩組ABCG2和FGFBP1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療后，對照組FGFBP1水平低于化療前（P＜0.05），ABCG2水平與化療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究組ABCG2和FGFBP1水平均低于化療前，且低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組化療前后血清ABCG2和FGFBP1比較（±s，μg/L）

表2 兩組化療前后血清ABCG2和FGFBP1比較（±s，μg/L）

注：ABCG2，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族跨膜蛋白2；FGFBP1，成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合蛋白1

組別對照組（n=42）研究組（n=42）時(shí)間化療前化療后t值P值化療前化療后t值P值t值化療前組間P值化療前組間t值化療后組間P值化療后組間ABCG2223.54±24.04218.47±16.361.1300.262220.68±23.68162.36±18.6712.5340.0010.5490.58414.6490.001 FGFBP143.81±8.6727.45±6.369.8600.00142.68±9.4114.63±5.8516.4060.0010.5720.5699.6150.001

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效比較研究組中位進(jìn)展期和中位生存期均長于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組遠(yuǎn)期療效比較（±s，月）

表3 兩組遠(yuǎn)期療效比較（±s，月）

組別對照組研究組t值P值例數(shù)4242中位進(jìn)展期5.01±0.548.06±0.3829.9350.001中位生存期9.35±1.2518.15±1.3231.3710.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較化療期間，兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌是胃腸道常見惡性腫瘤，多數(shù)在中年以上發(fā)病，好發(fā)于乙狀結(jié)腸、直腸及兩者相交處，其次為盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸和橫結(jié)腸。近年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率在我國有增高趨勢，患者早期癥狀并不明顯，中晚期可出現(xiàn)排便習(xí)慣及糞便性狀改變、腹痛、腹部包塊、腸梗阻及低熱、乏力、消瘦等全身癥狀，并伴隨其他部位的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，對機(jī)體影響較大，應(yīng)及時(shí)采取治療措施。晚期結(jié)直腸癌癌細(xì)胞會通過各種途徑轉(zhuǎn)移到其他部位，手術(shù)切除的機(jī)會較小，需要通過放化療殺死癌細(xì)胞，抑制病原灶和轉(zhuǎn)移灶，控制病情的發(fā)展，緩解患者的臨床癥狀，延長患者的生存周期[4-5]。

化學(xué)治療是結(jié)直腸癌綜合治療的一部分，以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)藥物，聯(lián)合伊立替康、鉑類、紫杉類等細(xì)胞毒類藥物及靶向藥物進(jìn)行化學(xué)藥物治療能顯著增強(qiáng)患者治療效果[6-7]。伊立替康是細(xì)胞毒類藥物，屬于半合成喜樹堿類，是一種廣譜抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制是通過和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA形成復(fù)合物，阻斷DNA重組從而促使DNA鏈斷裂，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、殺死腫瘤細(xì)胞的目的[8]。順鉑又稱為順-雙氯雙氨絡(luò)鉑，是首個(gè)鉑類藥物，是臨床上應(yīng)用最廣泛的腫瘤化療的主要藥物之一，順鉑能在胞內(nèi)氯離子相對較低的情況下發(fā)生水化，雙氯配體會全部或其中一個(gè)發(fā)生解離，順鉑能以水合陽離子的形式與細(xì)胞內(nèi)生物大分子結(jié)合形成璉間、鏈內(nèi)交聯(lián)，或者蛋白質(zhì)DNA交聯(lián)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能[9]。無論是單獨(dú)使用還是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均能取得良好的抗癌效果。

本研究結(jié)果顯示，研究組近期化療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組中位進(jìn)展期和中位生存期均長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明伊立替康和順鉑聯(lián)合使用能夠協(xié)同發(fā)揮細(xì)胞毒作用[10]，其化療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用伊立替康，能有效延遲患者的生存周期，近、遠(yuǎn)期療效均得到顯著改善。研究組化療后ABCG2和FGFBP1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組化療期間各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ABCG2是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員之一，是一種P-糖蛋白，在維持細(xì)胞自身穩(wěn)定和極易正常生理功能方面具有重要作用，隨著干細(xì)胞研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)ABCG2與腫瘤干細(xì)胞的多藥抗性及腫瘤的發(fā)生和臨床治療密切相關(guān)，是導(dǎo)致化療不敏感的重要原因[11]。FGFBP1屬于成纖維細(xì)胞生長因子家族，在人肺癌組織和細(xì)胞系呈高表達(dá)，F(xiàn)GFBP1上調(diào)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和新血管的發(fā)生，會加快腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，研究組患者化療后ABCG2和FGFBP1水平較化療前明顯降低，說明伊立替康和順鉑聯(lián)合使用對ABCG2和FGFBP1具有下調(diào)作用，能減輕患者耐藥性的效用，抑制腫瘤的發(fā)展，對提高患者化療效果具有積極的意義[12]，且聯(lián)合用藥患者的不增加患者化療不良反應(yīng)，且無交叉耐藥現(xiàn)象，是治療晚期結(jié)直腸癌的理想化學(xué)藥物方案。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期結(jié)直腸癌的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用伊立替康，能顯著增強(qiáng)患者近遠(yuǎn)期化療效果，降低患者ABCG2和FGFBP1水平，且不增加患者化療不良反應(yīng)，是治療晚期結(jié)直腸癌安全、有效的方案，值得臨床推廣應(yīng)用。