加強循證醫學在科學防治結核病中的應用

宋媛媛 逄宇 趙雁林

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·述評·

加強循證醫學在科學防治結核病中的應用

宋媛媛 逄宇 趙雁林

世界衛生組織倡議的2035年結核病死亡數和發病率在2015年的基礎上分別減少95%和90%的終止結核病策略(end TB strategy)。為實現這一戰略性目標，世界衛生組織制定了里程碑性的指標，其中2020年結核病死亡例數和發病率在2015年的基礎上分別減少35%和20%[1]，我國實現這一里程碑性指標，面臨非常艱巨的挑戰和任務。

我國結核病疫情嚴峻，如若不能有效控制結核病在我國的流行，那么WHO確定的在2050年基本消除結核病的目標將不能實現。依法防治和科學防治是結核病控制的基本原則，結核病的有效控制離不開科學研究提供的技術支撐；結核病的防治需要依靠日益進步的科學技術，就科學研究的應用性而言，亦需面向結核病防治(簡稱“結防”)；科學防治的前提是把握疾病的傳播、流行等規律，在結核病診治過程中依據證據，遵循客觀指標實施診治，體現循證醫學的理念。

一、當前我國結防工作中的技術難題

當前結防工作的主要技術難題有：不充分的患者發現；不充足的耐藥結核病患者治療；不完善的AIDS與TB人群雙向篩查并與治療配合[2]。我國結防工作亦面臨著許多技術挑戰：(1)在診斷方面，因癥就診患者占患者發現的絕大多數，主動發現患者占的比例較少；病原和宿主的變化，使得患者癥狀體征越來越不典型，部分患者無明顯癥狀；被診斷為結核病的患者中有病原學依據的比例低，新技術沒有被廣泛應用，混合感染不易區分[3]；過多地依賴于影像學檢查，而影像學檢查通常只是為臨床診斷建立初步的思路；許多醫生不重視尋找結核感染的證據和線索；支氣管鏡、經皮肺穿刺或經胸腔鏡肺活檢作病理和病原學檢查難以廣泛使用等。(2)在治療方面，初、復治標準化方案已經被使用超過24年之久，沒有改變；除氟喹諾酮類、利奈唑胺等藥物外，沒有新藥大規模地應用到臨床治療，盡管目前有貝達喹啉(badaquiline，Bdq)、德拉馬尼(Delaminad，Dlm)等新藥在進行Ⅱ和(或)Ⅲ期臨床試驗(上述兩個藥物在國外已經批準上市)；標準化治療方案是根據社會經濟發展水平、疫情狀況和醫療服務能力等綜合因素下解決主要矛盾的措施；個體化治療需要詢證醫學、高質量醫療服務水平和充足的經費支持為基礎。(3)在預防方面，人群中感染結核分枝桿菌的比例較高(20%左右)[4]；結核病患者治療療程長，傳染期與非傳染期不易識別；結核分枝桿菌通過飛沫和空氣傳播，不容易預防；預防性治療實施難度較大；沒有可以預防感染和患病的疫苗，BCG的保護力非常有限；除了隔離、提高人群免疫力沒有好的預防措施。

二、循證醫學和精準醫學的概念和理念

20世紀以來，臨床醫學從以個人經驗及主觀判斷為基礎的傳統個體化治療，逐步發展到基于基礎及臨床研究數據的循證醫學，在很大程度上改變了臨床醫生的思維方法與診療模式。然而，由于對疾病模糊的診斷、分期、評估而實施的臨床研究，經常產生不甚清晰的結論，使得其與實際應用有一定的距離。21世紀的醫學發展，面臨一場新的理念革命，大有超越循證醫學之勢：從分子生物學本質思考疾病，依據分子標識對疾病重新分類，從而實現對疾病精準的診斷、分期、評估，以達到精準的預防及治療，當今醫學已邁向精準醫學的時代[5-7]。2004年，新英格蘭雜志發表了一篇精準醫學的標志性論文，描述了一個癌癥患者的治療過程：用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標，再輔以有針對性的化療藥物治療小細胞肺癌，即所謂的“精確打擊”，以代替腫瘤治療中的放射治療、化學藥物治療和手術等地毯轟炸式的治療手段，不僅可以提高治療效率，還能降低患者的痛苦程度和經濟負擔[8]。當前精準醫療大多圍繞最難治愈的腫瘤和白血病等患者的基因測序和治療開展。精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因測序技術的迅速進步，以及生物信息與大數據的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式，本質上是通過基因組和蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確亞分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個體化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。

三、結核病循證醫學以及科研的現狀

當前我國的結防工作迫切需要新診斷技術和新治療手段，需要制定兼顧公平性的政策，并考慮生物-社會因素的復雜性等。我國結防“十二五”規劃中明確提出加強基礎研究和應用性研究，本期組織的重點號論文體現了上述精神。李妍等[10]對200例初治結核病患者標本分別進行抗酸染色法、固體培養法、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)及Xpert Mtb/RIF檢測，并且以固體培養結果和藥敏試驗結果為金標準，對Xpert Mtb/RIF法檢測標本中結核分枝桿菌及其對利福平的耐藥性進行真實性評價和可靠性評價；結果顯示Xpert Mtb/RIF技術不但提高了敏感度，而且大幅度縮短了檢測時間。魯潔等[11]對數據庫中檢索建庫至2015年3月正式發表的文獻應用薈萃分析方法，結果表明Xpert Mtb/RIF對兒童結核病具有較高的診斷應用價值，可以為兒童結核病的早期快速診斷提供參考。劉保華等[12]分析我國不同地區3個區縣級項目點運送痰標本到地市級開展基因芯片耐藥檢測的成本，結果顯示：影響縣級機構運送痰標本開展耐藥結核病快速檢測成本的主要因素包括單次標本運輸例數和基因芯片價格，綜合考慮運輸成本和檢測效果，運輸頻次為每周1次為宜，該研究為完善耐多藥結核病患者發現策略提供了數據基礎。李燕明等[13]對452株非結核分枝桿菌中的鳥分枝桿菌和胞內分枝桿菌進行體外最低抑菌濃度試驗，并對比上述2個菌種的臨床特征，研究結果顯示：胞內分枝桿菌是目前最常見的非結核分枝桿菌，且胞內分枝桿菌與鳥分枝桿菌的耐藥譜有明顯差別；臨床胞內分枝桿菌肺病更易于發生在老年及具有慢性阻塞性肺病的患者中，為臨床醫生制定更合理的治療方案提供了依據。王忠東等[14]報道的2012年青島市結核病耐藥監測數據結果顯示，青島市新發涂陽肺結核患者與復治涂陽肺結核患者的總耐藥率為22.45%，初治患者耐藥率為21.75%，復治患者耐藥率為38.10%；總耐多藥率為4.69%，初治患者耐多藥率為4.05%，復治患者耐多藥率為19.05%，該研究為科學防治耐藥結核病提供了參考依據。孫勇等[15]對1480份臨床分離株進行結核分枝桿菌對Cm和Am耐藥與rrs和tlyA基因突變進行了相關性分析，研究結果表明：結核分枝桿菌tlyA基因突變可能與Cm耐藥相關，而與Am耐藥不相關；rrs基因A1401G和C1402T突變可能與Am和Cm交叉耐藥有關，該研究為耐藥結核病的快速診斷和治療提供了依據。張智健等[16]從膿腫分枝桿菌復合群(MABC)命名的歷史由來及爭議、菌種鑒定、對克拉霉素的耐藥機制、體外藥敏試驗、基因分型的研究進展進行了系統綜述，提示膿腫分枝桿菌可能存在人與人之間傳播。鄭楊等[17]對151株結核分枝桿菌臨床分離株，使用TREK Sensititre?MYCOTB進行12種抗結核藥物的藥敏試驗，以MiddleBrook 7H10瓊脂比例法作為對照，研究結果顯示，與傳統藥敏試驗方法相比，MYCOTB對一、二線抗結核藥物的藥敏試驗具有較高的一致性。胡錦興等[18]收集162例結核性胸膜炎患者胸腔積液，檢測其腺苷脫氨酶(ADA)值，以年齡、性別、體質量指數、吸煙情況、既往患結核病及合并疾病為自變量建立logistic模型，結果提示，年齡、體質量指數和吸煙對ADA值影響有統計學意義，該研究可以在一定程度上認識和提高臨床醫生早期正確診治結核性胸膜炎的水平。

四、需要關注的問題

按照2015年后的結核病防治全球戰略和目標，我國結核病防治需要通過以政府為主導的結核病綜合防治管理、可測量的監控和評價指標、充分與社會組織和民間團體合作，以及保護和促進社會公平性等來具體實施終止結核病策略。通過以患者為中心的結核病診斷治療和預防有機整合；應用快速有效的診斷工具早期發現患者并進行藥敏試驗；對密切接觸者和高危人群進行篩查，積極治療耐藥結核病、HIV與Mtb雙重感染者，在特定人群中實施預防性治療等措施作為行動方案來控制結核病；加強實驗室網絡管理和質量管理，并且逐步向實驗室認證和認可邁進；在依法防治和科學防治原則下，繼續加強醫務人員、防治工作者和決策者應用循證醫學、循證決策的知識、理念和方法，切實落實科學防治的各項措施[19]；加強研究與交流，提升結核病治療和實驗室的國際地位，積極參加全球合作項目，在國內加強耐藥性監測的廣度和深度，掌握或了解在人、動物、環境和衛生保健領域中國耐藥性細菌和相關遺傳因素的分布特征，為促進合理應用抗生素提供實施和評估的依據，在全球性工作中發揮大國應該發揮的引領和支持性的作用；盡快建立和完善我國實驗室信息化系統，使得醫生可以盡早獲得實驗室檢測結果，有利于診斷技術和治療的有機結合。

精準醫學的概念和體系應當構建在當代醫學、自然科學和技術及社會科學蓬勃發展的基礎之上，它是醫療模式從粗放型轉為集約型，從低效能轉為高效益，并且兼顧社會公平與效率的嶄新的醫療理念和方法；在結核病防治領域，尚需要在其框架下進行大量具體化和明細化的研究，以使整個醫療技術體系達到實現精準控制理念的目標。科學防治結核病必須依靠科學技術和循證決策，而實施循證醫學亦需要進一步加強基礎和應用性研究。

[1] World Health Organization. WHO end TB strategy and targets. WHO/HTM/TB/2015.03. Geneva：World Health Organization，2015.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva：World Health Organization，2014.

[3] Pang Y, Zhou Y, Wang S, et al. Prevalence and risk factors of mixedMycobacteriumtuberculosiscomplex infections in China. J Infect, 2015,pii: S0163-4453(15)00143-7. [Epub ahead of print].

[4] Gao L, Lu W, Bai L, et al. Latent tuberculosis infection in rural China: baseline results of a population-based, multicentre, prospective cohort study. Lancet Infect Dis,2015,15(3):310-319.

[5] 肖飛.從循證醫學到精準醫學的思考.中華腎病研究電子雜志, 2014,3(3):123-127.

[6] 于軍.“人類基因組計劃”回顧與展望：從基因組生物學到精準醫學. 自然雜志,2013,35(5):326-331.

[7] Reardon S. Precision-medicine plan raises hopes.Nature, 2015,517(7536): 540.

[8] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.N Engl J Med, 2004,350(21):2129-2139.

[9] Frankovich J, Longhurst CA, Sutherland SM. Evidence-based medicine in the EMR era. N Engl J Med,2011,365(19):1758-1759.

[10] 李妍，張天華，鮮小萍，等. Xpert Mtb/RIF檢測技術診斷肺結核和肺外結核病的價值.中國防癆雜志，2015，37(6)：586-589.

[11] 魯潔，董方，初平，等. Xpert Mtb/RIF對兒童結核病診斷價值的Meta分析. 中國防癆雜志，2015，37(6)：590-596.

[12] 劉保華，逄宇，張治英，等. 縣級運送痰標本到地市開展基因芯片耐藥檢測的成本分析. 中國防癆雜志，2015，37(6)：611-615.

[13] 李燕明，佟訓靚，逄宇，等. 鳥分枝桿菌復合群藥物敏感性試驗結果及臨床特征分析. 中國防癆雜志，2015，37(6)：622-627.

[14] 王忠東，張華強，任志盛，等. 2012年青島市結核病耐藥性監測分析. 中國防癆雜志，2015，37(6)：637-640.

[15] 孫勇，邢青，張治國，等. 北京地區對卷曲霉素和阿米卡星耐藥結核分枝桿菌的rrs和tlyA基因突變研究. 中國防癆雜志，2015，37(6)：616-621.

[16] 張智健，逄宇，趙雁林，等. 膿腫分枝桿菌復合群的研究進展. 中國防癆雜志，2015，37(6)：650-654.

[17] 鄭揚，夏輝，趙雁林. TREK Sensititre?MYCOTB檢測結核分枝桿菌對一、二線抗結核藥物的敏感性研究. 中國防癆雜志，2015，37(6)：597-602.

[18] 胡錦興，彭德虎，梁小朋，等. 腺苷脫氨酶診斷結核性胸膜炎的影響因素探討. 中國防癆雜志，2015，37(6)：641-644.

[19] 肖和平，范琳. 循證醫學在結核病治療研究中的應用.中華結核和呼吸雜志，2003，26(8)：449-450.

(本文編輯：薛愛華)

2015年《中國防癆雜志》組織專題重點號的計劃

2013—2014年度《中國防癆雜志》入選“中國科協精品科技期刊工程項目”，影響因子與被引頻次不斷提升，充分彰顯了期刊在業界的權威性與影響力。依靠編委、審稿專家和廣大結核病防治工作者組織高水平的重點號是主要的成功之道。

根據“中國科協精品科技期刊工程項目”的“每年組織重點號數量不少于6個”的要求，2015年我刊將計劃由如下編委組織10期高水平重點號：(1)成詩明、鐘球教授：結核病防治三大挑戰及對策(已經完成)；(2)成詩明、楊應周教授：涂陰肺結核的流行病學與防治進展(已經完成)；(3)秦世炳教授：骨關節結核的診治與規范(已經完成)；(4)吳雪瓊、張文宏教授：“γ干擾素釋放試驗”的臨床應用經驗、問題和展望(已截稿)；(5)何廣學教授：結核病的感染控制現狀和進展(截稿日期：2015年8月10日)；(6)趙雁林教授：結核病診治的基礎研究與實驗室新技術應用進展(已經完成)；(7)王黎霞教授：結核病預防和控制的新經驗和新動向(截稿日期：2015年6月 10日)；(8)肖和平教授：耐藥結核病防控、診治新進展(截稿日期：2015年7月10日)；(9)吳雪瓊教授：中醫藥治療結核病的基礎與臨床研究(截稿日期：2015年9月10日)；(10)楊應周教授：結核病防治規劃實施效果綜合評價(截稿日期：2015年10月10日)。以上重點號成熟一個刊出一個，截稿日期僅供參考。

歡迎全國的同道積極參與符合上述重點號主題內容的論文撰寫、投稿，請注意各個重點號的截稿日期；論文可以通過《中國防癆雜志》網站(http://www.zgflzz.cn)上的我刊遠程稿件管理系統注冊投稿(請在投稿時，“給編輯部留言”的步驟中注明是哪個重點號)，收到后將與上述各位教授所組織的重點號論文一起進行嚴謹的審稿，入選論文將在我刊重點號中刊出。

相信在各位編委、審稿專家和廣大結核病防治專家的積極參與下，我刊2015年的學術質量和影響力會更上一層樓。

本刊編輯部

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.002

102206 北京，中國疾病預防控制中心國家結核病參比實驗室

趙雁林，Email：zhaoyanlin@chinatb.org

2015-05-08)