γ-干擾素釋放試驗與其他三種檢測技術臨床診斷能力的比較研究

張桂 袁梁 曹晶晶 隋文君 魯辛辛

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·論著·

γ-干擾素釋放試驗與其他三種檢測技術臨床診斷能力的比較研究

張桂 袁梁 曹晶晶 隋文君 魯辛辛

目的 分析γ-干擾素釋放試驗(IGRA，本研究采用IGRA-ELISA法)與齊爾-尼爾森(Ziehl-Neelsen)染色法(簡稱“Z-N法”)、結核抗體(TB-Ab)膠體金快速檢測方法(簡稱“TB-Ab法”)和熒光探針PCR法(簡稱“熒光PCR法”)等檢測技術在北京同仁醫院應用于TB輔助診斷中的作用，對IGRA-ELISA檢測技術作出客觀評價。方法 選取本院2012年8月至2013年7月進行TB診斷的1228例患者作研究對象，其中包括IGRA-ELISA 827例、TB-Ab法 306例、Z-N法 324例和熒光PCR法 83例，共1540例次。采用SPSS 16.0軟件統計分析和繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義，分別計算各技術ROC曲線下的面積(AUC)，比較各技術輔助診斷價值的大小。結果 IGRA-ELISA的陽性檢出率為36.0% (298/827)，均高于TB-Ab法 (6.2%, 19/306)、Z-N法 (3.1%, 10/324)和熒光PCR法 (3.6%, 3/83)，差異有統計學意義(χ2值分別為 98.6、128.9、 35.8,P值均<0.001)。IGRA-ELISA的陽性診斷率10.3% (85/827)，均高于TB-Ab法 (1.3%, 4/306)、Z-N法 (2.5%, 8/324)和熒光PCR法 (3.6%, 3/83), 與TB-Ab法和Z-N法相比較差異有統計學意義(χ2值分別為 24.8、19.1，P值均<0.001)；而與熒光PCR法相比較差異無統計學意義(χ2=3.8,P>0.05)。IGRA-ELISA的敏感度為97.7% (85/87), 均高于TB-Ab法 (17.4%, 4/23)、Z-N法 (28.6%, 8/28) 和熒光PCR法 (25.0%, 3/12)，差異有統計學意義 (χ2值分別為76.0、65.4、56.4,P值均<0.001)。IGRA-ELISA的特異度為71.2% (527/740), 均低于TB-Ab法 (94.7%, 268/283)、Z-N法 (99.3%, 294/296) 和熒光PCR法 (100.0%, 71/71)，差異有統計學意義(χ2值分別為 65.1、101.6、27.7,P值均<0.001)。IGRA-ELISA的陽性預測值為28.5% (85/298)，均低于Z-N法 (80.0%, 8/10)和熒光PCR法 (100.0%, 3/3)，差異有統計學意義(χ2=12.1, 7.3,P值均<0.01)；但高于TB-Ab法 (21.1%, 4/19) 且差異無統計學意義 (χ2=0.5,P>0.05)。IGRA-ELISA的陰性預測值為99.6% (527/529)，均高于TB-Ab法 (93.4%, 268/287)、Z-N法 (93.6%, 294/314) 和熒光PCR法 (88.8%, 71/80)，差異有統計學意義 (χ2值分別為 28.9、27.8、46.3,P值均<0.001)。IGRA-ELISA的ROC曲線的AUC為0.846,P<0.001, 95%CI為0.815～0.877；AUC均大于TB-Ab法 (0.521)、Z-N法 (0.622)和熒光PCR法 (0.625)。結論 在本院的TB輔助診斷中，IGRA與其他3種檢測技術比較有較高的敏感度，陽性預測值不高卻有較高的陽性檢出率和陽性診斷率，特異度較低因陰性預測值較高有較好的陰性排查能力，AUC最大有相對較好的輔助診斷價值。

干擾素γ釋放試驗； 酶聯免疫吸附測定； 聚合酶鏈反應； 結核/診斷； 對比研究

由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, Mtb)感染所致的結核病(tuberculosis, TB)是一種常見感染性疾病，TB近年來在全球范圍內呈回升趨勢，發病率逐年上升，嚴重危害著人類健康。世界衛生組織估計全球約20億人感染Mtb，每年新發TB患者約860萬(WHO 2013年報告)[1]。因此，加強對結核感染者和TB患者的診斷，已成為TB控制工作的重點。近年來，以T細胞免疫為基礎的體外γ-干擾素釋放試驗(Interferon-gamma release assays, IGRA)是結核免疫診斷技術的重要突破，該技術已被證實在Mtb感染檢測中有較好的特異度和敏感度[2-3]，并且在歐美國家已經成為一種TB的臨床常規檢測方法[4-5]。目前該技術國際上較成熟的有兩種，其中一種是采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)的全血檢測(IGRA-ELISA)。北京同仁醫院檢驗科于2012年開展了國產的IGRA-ELISA檢測技術運用于本院的結核病輔助診斷。本研究選取2012年8月至2013年7月本院臨床各科室送到檢驗科進行結核病感染相關檢測的患者為研究對象，比較IGRA-ELISA與齊爾-尼爾森(Ziehl-Neelsen)染色法(簡稱“Z-N法”)、結核抗體(TB-Ab)膠體金快速檢測方法(簡稱“TB-Ab法”)和熒光探針PCR法(簡稱“熒光PCR法”)等檢測技術在本院TB輔助診斷中的差異。

材料和方法

一、研究對象

2012年8月至2013年7月北京同仁醫院Mtb相關檢測包括IGRA-ELISA、Z-N法、TB-Ab法和熒光PCR法，臨床各科室送到檢驗科進行Mtb相關檢測且在病案系統中有明確診斷結果的住院及門診患者都納入本研究。其中包括IGRA-ELISA 827例，TB-Ab法 306例，Z-N法 324例和熒光PCR法 83例，共計1540例次(1228例患者)。4種TB檢測技術的送檢患者例數及男女構成比、年齡情況詳見表1。

二、檢測方法

1. IGRA-ELISA：采用結核感染T細胞檢測試劑盒(體外釋放酶聯免疫法)(北京萬泰公司生產)。該方法分體外抗原刺激全血培養釋放IFN-γ和用ELISA定量測定IFN-γ兩步。受試者靜脈血分裝到背景管、檢測管和陽性管，于37 ℃培養(22±2)h，1500×g離心10 min，取上清液用ELISA方法檢測，得到各管吸光度值(A)，A值輸入配套軟件自動判讀結果。洗板機為美國伯樂公司的Bio-Rad 3001，酶標儀為美國安捷倫公司的Bio-tech30。

2. TB-Ab 法：采用結核分枝桿菌特異性抗體IgG檢測試劑盒(深圳惠安科技有限公司生產)。100 μl血清加入檢測卡的加樣孔內，15 min內肉眼觀察結果。

表1 2012年8月至2013年7月北京同仁醫院采用不同TB檢測技術受檢者的性別、年齡分布情況

3.Z-N法：采用法國梅里埃公司的抗酸染色試劑盒。用5%石炭酸復紅初染；3%鹽酸酒精脫色；堿性美藍復染，油鏡觀察。背景及其他細菌為藍色，抗酸桿菌為紅色。

4. 熒光PCR法：采用結核分枝桿菌核酸測定試劑盒(上海之江技術有限公司)。堿裂解法提取核酸，40 μl反應體系，核酸擴增：37 ℃預熱2 min，94 ℃變性2 min，再40個循環，每個循環包括93 ℃變性15 s，60 ℃退火延伸1 min，在60 ℃單點取熒光，選用FAM熒光通道檢測。嚴格按說明書判讀結果。核酸擴增儀為安捷倫公司的MX3000P。

三、診斷標準

肺結核和肺外結核患者均符合《肺結核診斷標準(WS288-2008)》和《肺結核門診診療規范(2012年版)》臨床診斷的標準。

四、統計學處理

采用SPSS 16.0軟件統計數據，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。用SPSS 16.0軟件繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)，分別計算各個檢測技術的ROC曲線下的面積(area under the curve, AUC)，比較各種檢測方法的診斷價值。

結 果

一、四種TB檢測技術的陽性檢出率和陽性診斷率比較

2012年8月至2013年7月本院開展的IGRA-ELISA、TB-Ab法、Z-N法和熒光PCR法等4種TB檢測技術的送檢患者分別為827例、306例、324例和83例；IGRA-ELISA的陽性檢出率為36.0% (298/827)，均高于TB-Ab法 (6.2%, 19/306)、Z-N法 (3.1%, 10/324)和熒光PCR法 (3.6%, 3/83)且差異有統計學意義 (χ2值分別為98.6、128.9和35.8,P值均<0.001)；IGRA-ELISA的陽性診斷率10.3% (85/827)，均高于TB-Ab法 (1.3%, 4/306)、Z-N法 (2.5%, 8/324)和熒光PCR法 (3.6%, 3/83), 且與TB-Ab法和Z-N法相比較其差異有統計學意義 (χ2值分別為24.8和19.1，P值均<0.001)，而與熒光PCR法相比較差異無統計學意義 (χ2=3.8，P>0.05)(表2)。

二、四種檢測技術檢出TB的情況及臨床診斷指標

根據病案給出的臨床診斷結果，判斷IGRA-ELISA、TB-Ab法、Z-N法及熒光PCR法各技術檢測結果：真陽性、假陽性、假陰性和真陰性，統計出4種檢測技術檢出TB的情況(表3)。根據這些數據計算出4種TB技術各自的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值等臨床診斷指標(表3)。IGRA-ELISA的敏感度為97.7%, 均高于TB-Ab法 (17.4%)、Z-N法 (28.6%) 和熒光PCR法 (25.0%)，差異有統計學意義(χ2值分別為76.0、65.4、56.4，P值均<0.001)；IGRA-ELISA的特異度為71.2%, 均低于TB-Ab法 (94.7%)、Z-N法 (99.3%)和熒光PCR法 (100.0%)，差異有統計學意義(χ2值分別為 65.1、101.6、27.7，P值均<0.001))；IGRA-ELISA的陽性預測值為28.5%，均低于Z-N法 (80.0%)和熒光PCR法 (100.0%)，差異有統計學意義 (χ2值分別為12.1、7.3，P值均<0.01)，高于TB-Ab法 (21.1%)，但差異無統計學意義 (χ2=0.5，P>0.05)；IGRA-ELISA的陰性預測值為99.6%，均高于TB-Ab法 (93.4%)、Z-N法 (93.6%)和熒光PCR法 (88.8%)，差異有統計學意義 (χ2值分別為 28.9、27.8、46.3，P值均<0.001)。

表2 IGRA-ELISA與其他3種檢測技術的陽性檢出率和陽性診斷率比較

注a：陽性檢出率=陽性檢出患者/送檢例數×100%;b: 陽性診斷率=陽性診斷患者/送檢例數×100%;c：與TB-Ab法、Z-N法和熒光;PCR法分別比較，其χ2值分別為98.6、128.9、35.8，P值均<0.001；d：與TB-Ab法、Z-N法和熒光PCR法分別比較(χ2=24.8，P<0.001；χ2=19.1，P<0.001；χ2=3.8，P>0.05)

表3 IGRA-ELISA與其他3種檢測技術檢測結核的情況及其臨床診斷評價指標的比較

注 TB(+)：TB陽性；TB(-)：TB陰性；TP：真陽性；FP：假陽性；TN：真陰性；FN：假陰性。a：與TB-Ab法、Z-N法和熒光PCR法相比較，χ2值分別為76.0、65.4和56.4，P值均<0.001。b：與TB-Ab法、Z-N法和熒光PCR法相比較，χ2值分別為65.1、101.6和27.7，P值均<0.001。c：與Z-N法和熒光PCR法相比較，χ2=12.1，P<0.001；χ2=7.3，P<0.01；與TB-Ab法相比較，χ2=0.5,P>0.05。d：與TB-Ab法、Z-N法和熒光PCR法相比較，χ2值分別為28.9、27.8和46.3,P值均<0.001

三、四種TB檢測技術對臨床診斷的支持作用

4種TB檢測技術得到的檢測結果對照由病案給出的臨床診斷結果繪制的ROC曲線見圖1，分別計算各個檢測技術的AUC并進行比較(表4)。IGRA-ELISA、TB-Ab法、Z-N法和熒光PCR法的AUC分別為0.846、0.521、0.622和0.625。AUC表示診斷價值的大小，AUC在0.5～0.7時有較低準確性，在0.7～0.9時有一定準確性，在0.9以上時有較高的準確性。IGRA-ELISA相比其他3種技術診斷價值較大，并且其P<0.001, 95%CI為0.815～0.877(表4)。

圖1 4種檢測技術診斷結核病敏感度與特異度的ROC曲線

檢測技術AUC標準誤P值a95%CIIGRA-ELISA0.8460.016<0.0010.815～0.877TB-Ab法0.5210.0570.7050.409～0.633Z-N法0.6220.0640.0330.497～0.746熒光PCR法0.6250.0990.1680.430～0.820

注 AUC:ROC曲線下的面積；a：曲線下面積=0.5為零假設

討 論

控制結核病需要快速診斷和及時治療活動性TB患者，TB的實驗室診斷是發現傳染源的主要途徑和手段。IGRA-ELISA是TB檢測免疫技術的重大突破，在本院開展時間不長，較Z-N法、TB-Ab法和熒光PCR法檢測技術在臨床開展的時間短，本研究將IGRA-ELISA與這3種檢測技術在TB診斷中的價值進行了比較分析。

一、IGRA-ELISA與其他3種檢測技術的TB輔助診斷價值比較

在本院的TB診斷中，IGRA較其他3種檢測技術有較高的敏感度(表3)，陽性預測值不高卻有較高的陽性檢出率和陽性診斷率(表2，3)，有專家建議IGRA-ELISA陽性可作為肺結核的輔助診斷依據[6]，雖然其陽性預測值尚較低(表3)，很可能與該技術不能區分活動性、陳舊性和潛伏感染肺結核(LTBI)有關，但足以引起臨床的重視，并增強排查和診斷結核的手段。本研究表明，該技術的使用提高了本院TB的陽性診斷率。通過病案系統分析發現肺外結核的陽性診斷患者增加較多，包括象骨科的骨結核、耳鼻喉科的喉結核和泌尿科的腎結核等肺外結核的陽性診斷患者，這些科室送檢量雖不多，但因送檢的科室較多，導致送檢總量較多，從而輔助診斷的肺外結核患者也多；這些科室同時增加了肺外組織標本的結核病病理診斷頻次；其次是呼吸科的肺結核患者的陽性診斷，這些患者增加了送痰做Z-N法和熒光PCR法的次數，以及肺部病灶標本的病理診斷(手術、纖維支氣管鏡檢查、肺穿刺等獲取的標本)頻率。本研究顯示IGRA-ELISA特異度雖然最低，但陰性檢出總數最多且陰性預測值最高(表3)；如風濕科因自身免疫性患者多，需接受抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑治療，治療前應進行LTBI篩查，需陰性排除診斷Mtb感染，該科室IGRA-ELISA送檢量最多,陰性排除診斷Mtb感染的患者也最多。本研究表明，IGRA-ELISA較其他3種技術診斷的AUC最大, 有相對較好的輔助診斷價值(圖1，表4)。

二、IGRA-ELISA有相對較好的TB輔助診斷價值

首先IGRA-ELISA用于診斷Mtb感染，其適應證主要包括LTBI的診斷和活動性結核病的輔助診斷，與診斷Mtb感染常用的結核菌素純蛋白衍生物皮膚試驗(PPD)相比，都是以T細胞免疫為基礎的技術，但IGRA-ELISA與PPD試驗相比較不受非結核分枝桿菌和卡介苗影響，特異度更高，依從性更好[7]。其次，IGRA具有良好的檢出率和敏感度：表3顯示其敏感度高、不容易漏診。受試者為TB患病率低(見表2)又合并其他疾病的患者，因此菌陰肺結核所占比例較高[8]，其開放性活動性肺結核患者少，在缺乏細菌學依據時，IGRA-ELISA可發揮其輔助診斷的作用[6]，而Z-N法和熒光PCR法都需受試者標本中有Mtb，TB-Ab法技術只對活動性肺結核的診斷有參考價值。檢測的患者和各技術的特點決定了IGRA-ELISA比其他3種技術敏感度更高。4種技術中只有IGRA-ELISA能檢出LTBI，LTBI占Mtb感染的極大比率[8]，因此IGRA-ELISA陽性檢出率最高，具備更好的診斷準確性。影響敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值這些評價指標的因素很多。本研究采用的IGRA-ELISA試劑盒，其敏感度和特異度與文獻報道不同：3篇文獻分別報道為88.64%和96.67%[9]，90.9%(肺結核患者)、78.3%(肺外結核患者)和76.9%[10]，95.54%和96.12%[11]；本研究為97.7%和71.2%。在衛衛等[12]的報道中，其敏感度對于肺結核患者、肺外結核患者及肺結核合并肺外結核患者分別為86.7%、66.7%和78.6%。與上述診斷指標不同的是ROC曲線不受群體發病率的影響，是一種評價診斷試驗全面準確的有效方法，可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值。本研究通過ROC曲線及其AUC的比較表明IGRA-ELISA相比其他3種技術診斷價值最大(圖1，表4)。

三、本研究4種檢測技術的診斷潛力分析

縱觀本研究4種檢測技術，Z-N法陽性預測值最高(表3)，是臨床發現傳染性肺結核患者主要的方法，該技術雖然操作步驟簡單，但檢出率和敏感度低(表2，3)，不能區分是否為非結核分枝桿菌感染，較難診斷肺外結核；因抗酸染色陽性標本中約有12%為非結核分枝桿菌所致[13]，其陽性結果如能結合熒光PCR法或IGRA-ELISA會更好；TB-Ab法陽性檢出率和敏感度太低(表2，3)，因其敏感度、特異度受許多因素影響而波動太大，世界衛生組織強烈建議抗體檢測方法不要用于臨床診斷TB[14]；熒光PCR法技術雖然陽性檢出率和敏感度低(表2，3)，但特異度和陽性預測值都很高(表3)，有助于活動性肺結核的確診；IGRA-ELISA陽性檢出率、陽性診斷率和敏感度高(表1～3)，并且陰性預測值好(表3)，具有良好的臨床診斷價值，其陽性預測作用還有待提高(表3)，是4種技術中相對有臨床診斷價值的技術，WHO已推薦其作為LTBI檢測方法[15], 將在LTBI的診斷和活動性結核病的輔助診斷中起重要作用。

本研究的不足之處，其臨床診斷結果的陰性患者是臨床綜合判斷所得未進行隨訪確定，可能其中有陽性患者。而陽性診斷患者，其肺外結核多是通過病理學診斷和診斷性抗結核治療確診，無細菌學陽性診斷患者；肺結核患者病案中痰培養陽性或痰涂片陽性患者不多，有細菌學證據確診患者較少，病理學診斷確診者居多。還有少數菌陰肺結核患者因無病理學證據，靠PCR陽性、PPD強陽性和診斷性抗結核藥物治療有效等手段綜合診斷，如按《肺結核診斷標準(WS288-2008)》和《肺結核門診診療規范(2012年版)》的標準為臨床診斷患者，而按《肺結核診斷和治療指南》[16]則為確診患者，未進行隨訪不排除誤診的可能。

綜上所述，本研究發現IGRA-ELISA技術較其他3種技術在本院的TB輔助診斷中有較高的敏感度，陽性預測值不高卻有較高的陽性檢出率和陽性診斷率；特異度較低而陰性預測值較高，故有較好的陰性排查能力；AUC較高，有相對較好的輔助診斷價值。

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(本文編輯：范永德)

Comparative study of the clinical diagnostic ability of interferon gamma release assays and three other detection techniques

ZHANG Gui，YUAN Liang，CAO Jing-jing，SUI Wen-jun，LU Xin-xin.

Department of Laboratory Medicine，Beijing Tongren Hospital，Capital Medical University，Beijing 100730，China

Corresponding autuor：LU Xin-xin, Email：tongrenjyk@126.com

Objective To compare the auxiliary diagnostic value of interferon gamma release assays (IGRA, IGRA-ELISA) for TB with TB antibody Colloidal gold rapid detection method (TB-Ab), Ziehl-Neelsen Staining (Z-N) and fluorescent probe PCR (fluorescent PCR) in Beijing Tongren hospital so as to make an objective evaluation of IGRA-ELISA detection technology. Methods A study was performed on 1228 TB cases (IGRA-ELISA: 827; TB-Ab: 306; Z-N: 324; fluorescent PCR: 83) from Beijing Tongren hospital from August 2012 to July 2013. Chi square tests were performed on the enumeration data using SPSS 16.0.P<0.05 was considered statistically significant. ROC (receiver operating characteristic) curves were drawn with SPSS 16.0 to calculate the area under the curve (AUC) by which auxiliary diagnostic values were compared. Results The positive rate of IGRA-ELISA (36.0%, 298/827), was significantly higher than that for TB-Ab (6.2%, 19/306), Z-N (3.1%, 10/324) and fluorescent PCR (3.6%, 3/83) (χ2=98.6, 128.9 and 35.8, respectively,P<0.001). The positive diagnostic rate of IGRA-ELISA (10.3%, 85/827) was higher than that for TB-Ab (1.3%, 4/306), Z-N (2.5%, 8/324) and fluorescent PCR (3.6%, 3/83). IGRA-ELISA was significantly different in the positive diagnostic rate from TB-Ab and Z-N (χ2=24.8 and 19.1, respectively,P<0.001) but not from fluorescent PCR (χ2=3.8,P>0.05). The sensitivity of IGRA-ELISA (97.7%, 85/87) was significantly higher than TB-Ab (17.4%, 4/23), Z-N (28.6%, 8/28) and fluorescent PCR (25.0%, 3/12) (χ2=76.0, 65.4 and 56.4, respectively,P<0.001). The specificity of IGRA-ELISA (71.2%, 527/740) was significantly lower than TB-Ab (94.7%, 268/283), Z-N (99.3%, 294/296) and fluorescent PCR (100.0%, 71/71) (χ2=65.1, 101.6 and 27.7, respectively,P<0.001). The positive predictive value of IGRA-ELISA (28.5%, 85/298) was significantly lower than that for Z-N (80.0%, 8/10) and fluorescent PCR (100.0%, 3/3) (χ2=12.1,P<0.001;χ2=7.3,P<0.01), but higher than that for TB-Ab (21.1%, 4/19), although this difference was not significant (χ2=0.5,P>0.05). The negative predictive value of IGRA-ELISA (99.6%, 527/529) was significantly higher than that for TB-Ab (93.4%, 268/287), Z-N (93.6%, 294/314) and fluorescent PCR (88.8%, 71/80) (χ2=28.9, 27.8 and 46.3, respectively,P<0.001). The AUC of IGRA-ELISA was 0.846 (P<0.001) and its 95% confidence interval was 0.815-0.877, which was larger than that of TB-Ab (0.521), Z-N (0.622) and fluorescent PCR (0.625). Conclusion IGRA-ELISA has greater auxiliary diagnostic value for TB in our hospital than the other three detection techniques evaluated because it has higher sensitivity and a higher positive rate and positive diagnostic rate in spite of its low positive predictive value, and it has a good negative exclusion for TB and a higher negative predictive value in spite of its low specificity and the largest AUC.

Interferon-gamma release assay； Enzyme-linked immunosorbent assay； Polymerase chain reaction； Tuberculosis/diagnosis； Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.12.008

100730 首都醫科大學附屬北京同仁醫院檢驗科

魯辛辛，Email: tongrenjyk@126.com

2015-07-16)