纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤的臨床特征分析

賈振杰 施成章

隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protu?berans，DFSP）在1925年由Hoffman首次命名，系源于成纖維細胞或組織細胞，起源于真皮緩慢生長的腫瘤［1］。近來研究表明，瘤細胞表達Vimentin及CD34，電鏡觀察瘤細胞既有成纖維細胞的特征，又有一些神經鞘膜細胞的特點，個別病例中發現含有黑素小體的樹突細胞，提示腫瘤尚有可能起源于神經鞘膜細胞［2］。其臨床特點為隆起的堅實性斑塊或結節，皮面微凹，呈色褐或暗紅色，周圍皮膚為淡藍或紅色。從組織病理學上一般將DFSP分為：普通型、黏液型、纖維肉瘤型和其他型（含黑色素細胞、巨細胞成纖維瘤樣型、萎縮型和混合型等）［3］。

FS-DFSP由Penner于1951年首次報道，以組織學上出現一定數量的纖維肉瘤樣（fibrosarcomatous，FS）區域為特征，約占DFSP全部的5%～16%。主要特征包括細胞成分增多、細胞異型性明顯、核分裂像增多（＞5/10HPF）及CD34（-）［4］。Hisaoka等［5］于1998年報道纖維肉瘤分化區域的出現導致了DFSP的組織學級別增高，不僅提示轉移率和局部復發率的提高，同時總體生存時間（OS）和無疾病進展生存時間（PFS）縮短，認為該生物學特性與纖維肉瘤分化區域內腫瘤細胞增殖活性較高及P53途徑的功能異常相關。有臨床研究顯示，與DFSP相比，FS-DFSP的局部復發率及遠端轉移率顯著增加，患者預后不佳［6-8］。WHO（2013年）軟組織腫瘤分類雖然將FS-DFSP作為DFSP的一個亞型進行描述，但將FS-DFSP的生物學行為明確定義為惡性，區別于DFSP的交界惡性/潛在低度惡性［7］。目前，對FS-DFSP的治療仍以手術為主，強調切緣范圍更大（2～4 cm），對無法手術或轉移的患者予以放化療及分子靶向治療等綜合治療［9］。

FS-DFSP臨床相對罕見，既往文獻對FS-DFSP的報道也相對少見。本研究回顧性分析了經病理學確診的18例FS-DFSP，對其臨床特點、治療及預后進行分析，為增強臨床上對該疾病的認識提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集并回顧性分析天津市黃河醫院外科自2004年6月至2014年6月共收治經病理學檢查證實18例FS-DFSP（圖1）。結合本病例特點并復習文獻確立分析的指標為：年齡、性別、部位、既往非計劃手術次數、腫瘤大小、深淺、末次手術切緣、化療、復發、轉移等因素［11］。

18例患者中男性12例，女性6例；年齡31～71歲，平均年齡47.2歲。原發部位：四肢6例（大腿4例，小腿2例）軀干12例（胸壁10例，背部1例，臀區1例）。腫瘤最長徑4～23 cm，平均13.5 cm，其中≥5 cm 13例，＜5 cm 5例。全部患者除1例初診外，均為外院術后復發并初次至本院就診。14例術前外院病理切片會診，4例手術活檢明確診斷。非計劃手術次數0～7次，平均2.38次。末次手術至復發時間為3～16個月，平均為9.5個月。全部患者術前均經胸部CT，上腹及區域淋巴結B超等檢查，明確是否出現遠端臟器及區域淋巴結轉移，18例患者未見轉移。腫瘤區域CT、MRI等檢查，以腫瘤是否累及筋膜為界確定其深淺，均各為9例。

1.2 治療方法

18例患者的原發腫瘤均可全部切除并可耐受手術，予以一期手術廣泛切除治療。手術切緣均距腫瘤邊緣≥3 cm，腫瘤基底累及或侵犯筋膜者，切除筋膜下1～2 cm肌肉，標記標本長短軸及最深處并送冰凍快速病理檢查直至切緣（-）。創面游離植皮11例，臨近皮瓣轉位+游離植皮5例，臨近皮瓣轉位2例。

圖1 FS-DFSP臨床影像學及組織病理學特點Figure 1 Clinical imageologic and histopathological features of FS-DFSP

腫瘤基底深在和/或腫瘤最長徑≥5 cm的12例患者術后接受MAID化療方案4～6次。藥物包括異環磷酞胺（10 g/m2），阿霉素（75 mg/m2），氮烯瞇胺（250 mg/m2），美司鈉為異環磷酰胺總量60%～100%。

1例胸壁FS-DFSP術后病理基底切緣（+），拒絕再次手術后接受術區放射治療，先行6MV射線瘤床及腫瘤邊緣外5 cm，大野照射5 000 cGy，后縮野追加10M電子線。術后10個月（末次化療后4個月）復發，因復發同時出現肺轉移，未再行手術及化療治療，行甲磺酸伊馬替尼治療。

1.3 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析。Ka?plan-Meier曲線方法進行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗。采用Cox風險比例模型進行多因素分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療結果

18例患者均接受手術治療，13例傷口Ⅰ期愈合，5例植皮部分壞死，經清創換藥后痊愈。1例術后出現下肢靜脈血栓，予以抗凝治療及腔靜脈濾器置入治療，無其他圍手術期并發癥。手術切緣病理結果：17例R0，1例R1。局部復發2例，復發率11.1%，1例術后14月復發，再次手術治療，至今無瘤生存。1例（切緣R1、予以術后放療）術后10個月復發，因復發同時出現肺轉移，未再行手術治療，行甲磺酸伊馬替尼治療。

12例患者化療不良反應尚可耐受，未見化療中病情進展，化療結束后病情進展（肺轉移）3例，肺轉移及局部復發1例，確診于化療后2～14個月，中位轉移時間11.5個月。2例接受甲磺酸伊馬替尼治療的病例中，復發同時肺轉移的1例的療效為病情穩定（SD），19個月后病情進展，44個月時死亡。1例肺轉移的病例療效為SD，持續至12個月，病情進展，截至末次隨訪，帶瘤生存20個月。1例（化療后14個月轉移）繼續予以MAID方案治療，病情進展，終止治療。1例（化療后2個月轉移）未行再行化療。未接受化療患者均術后無瘤生存。

1例胸壁FS-DFSP術后病理基底切緣（+），術區放療后9個月復發，肺轉移患者因均為雙肺多發轉移未行放射治療。

2.2 生存分析

全部患者均獲得隨訪，時間18～86個月，平均53.4個月。截至末次隨訪，本組病情進展5例：3例死亡，帶瘤生存1例，復發再手術后無瘤生存1例，無瘤生存13例。本組中位生存時間為49.50個月。從確診到死亡或到最近一次隨診，2年生存率為93%，5年生存率為79%（圖2）。

圖2 18例FS-DFSP患者的總生存曲線。Figure 2 Overall survival curves of 18 FS-DFSP patients

2.3 預后的相關因素分析

單因素分析結果顯示：性別（P=0.70）、年齡（P=0.71）、部位（P=0.20）、腫瘤大小（P=0.28）、深度（P=0.40）、復發（P=0.18）、手術切緣（P=0.10），化療（P=0.20）與總生存時間（OS）無關。非計劃手術次數（P=0.01）、轉移（P=0.00）與OS相關，提示影響預后。Cox風險比例模型多因素分析未見與OS相關的獨立因素。

3 討論

手術切除病灶達到無瘤邊界是FS-DFSP最主要的治療手段，無瘤邊界通常與手術切除范圍（切緣距腫瘤邊緣距離）及切緣狀態相關。常見描述范圍的手術方式為局部切除（local excision，LE）和局部廣泛切除（wide local excision，WLE），描述切緣狀態的手術方式為Mohs顯微手術（Mohs micrographic surgery，MMS）。MMS手術摒棄了手術范圍，是通過化學組織固定切片或特殊冰凍切片檢測方法明確切緣陰性，目的是既獲得R0切緣，同時盡可能保留正常組織。由于在組織學上FS-DFSP可以有分支沿皮膚纖維間隔生長，使腫瘤的生長范圍很難確定，手術切除范圍目前尚無明確定義［12-13］。Kurlander等［14］的一項多中心研究顯示，手術范圍≥3 cm者的復發率明顯低于＜2 cm者。Voth等［2］報道的一項循證醫學證據結果顯示：手術范圍與局部復發率密切相關，LE術后復發率遠高于切緣≥2 cm的WLE（38.8%vs.20%），手術范圍不確定的患者局部復發率高達63.6%。與此相反，Wun?gde等［15］的報道顯示，與切緣≥3cm對比，切緣≥5cm未見局部控制的優勢，卻明顯增加了組織重建的難度。目前MMS治療經典型DFSP的局部復發率≤10%［16］，但MMS是否能評價FS-DFSP的切緣狀況目前仍存在爭議。有學者認為MMS能有效評價腫瘤周邊及基底切緣狀況，有利于減少腫瘤術后復發及轉移［17］。有學者認為MMS治療FS-DFSP的療效仍缺乏足夠的臨床對比研究，由于FS-DFSP呈“蟹爪樣”浸潤生長，反應區的不連續可能導致切片上的切緣陰性并非腫瘤徹底切除，建議切緣≥3 cm的手術范圍結合冰凍切片檢查作為治療FS-DFSP的首選術式［18］。本組病例手術方式為切緣≥3 cm的手術范圍結合冰凍切片檢查，復發率11.1%，與文獻報道基本一致。雖然統計學分析結果顯示部位、腫瘤大小、腫瘤深度等因素與OS無關，但在臨床工作中，上述因素在客觀上直接影響手術切除范圍及切緣狀態。本研究認為對于FS-DFSP手術范圍不應＜3 cm，結合切緣術中快速病理檢查，可獲得較滿意的局部控制率，特別注意切除范圍的深度，復發病例往往來源于深部組織而非皮膚，切忌因修復重建困難而放棄切除腫瘤的原則。本組病例的病變部位均位于可滿足手術范圍要求的體壁及四肢，未行MMS手術，但對于面部、手指、足趾等特殊解剖部位，MMS手術仍有其特殊的優勢，因此，WLE與MMS可依據解剖部位的特殊性選擇使用。

文獻報道發生轉移的FS-DFSP的患者預后欠佳且多有局部復發病史，多為肺轉移，其次為軟組織轉移，胰腺轉移也有報道［19-20］。Liang等［21］報道225例FS-DFSP中32例發生肺轉移，23例有復發病史。Voth等［2］報道21例發生轉移的患者中17例有復發病史，均為肺轉移，10例為FS-DFSP死亡（1～49個月）。Liang等［21］報道的32例轉移患者中，12例死亡。Hoesly等［11］報道17例FS-DFSP中3例轉移，死亡2例。本研究中4例肺轉移，3例死亡，1例帶瘤生存，發生轉移患者均有復發病史，既往非計劃手術次數3～7次，預后分析顯示非計劃手術次數、轉移與預后相關，末次手術后復發與預后無關。本研究分析顯示，末次手術后復發率與OS未見相關，但既往非計劃手術次數更能體現本病例復發病史特點且與OS相關（P=0.01），除1例初診外，17例患者均有非計劃LE手術后復發病史，個別患者手術次數多達7次，轉移患者復發次數≥3次，復發次數越多，轉移風險愈大。

生存分析顯示Kaplan-Meier 2年生存率為93%，5年生存率為79%，中位生存時間為49.50個月，高于Hoesly等［11］報道的86%、42%，中位生存時間為41.30個月。分析原因認為本研究均獲得較為規范的手術治療，其他研究中均存在無法手術治療的患者。Cox風險比例模型多因素分析未見與預后相關的獨立因素，可能與本研究數量較少有關。

FS-DFSP轉移風險高，預后差，但目前尚無公認的輔助治療方案。對于切緣R1的經典型DFSP推薦輔助性放療，對于FS-DFSP輔助性放療是否能控制復發，抑制轉移療效尚未明確。有研究顯示輔助性放療可以減少復發的風險，特別是對切緣陽性及手術范圍不足的高危患者。Dagan等［22］及DuBay等［17］報道33例R1、R2、RX切緣的FS-DFSP患者接受輔助放療，12例患者復發，5例轉移，3例復發并轉移，13例患者無瘤生存。但由于腫瘤部位、治療前復發次數、治療后隨訪時間差別較大，因此輔助性放療對于控制FS-DFSP的復發轉移有效性還不能明確。本研究僅1例切緣R1的患者術后接受放射治療后9個月出現復發并轉移，不能對輔助性放療療效提供依據，因此對于R0切緣且腫瘤≥5 cm及部位較深的高危患者，輔助性放療能否使患者受益仍需進一步臨床隨機對照試驗的驗證。

結合肉瘤的高危因素，輔助化療能否使FS-DF?SP患者受益，目前尚無大宗病例報道。Hoesly等［11］研究17例FS-DFSP，6例予以MAID方案化療，3例轉移。Rutkowski等［20］認為對于進展期FS-DFSP，常規化療藥物無效。王春萌等［23］對3例進展期患者予以MAID方案治療，未見受益。本研究12例接受化療的患者中，4例出現轉移，1例進展期再行化療，療效PD，結果顯示輔助化療與OS無關。在該12例患者中，11例患者均已接受充分的外科治療，提示輔助性化療對原發灶切除后具有肉瘤高危因素的FS-DFSP患者控制復發及轉移的效果并不確切，且對Ⅳ期FSDFSP挽救性的系統治療效果不明顯。

有研究顯示具有染色體異位t（17；22）的DFSP對甲磺酸伊馬替尼敏感，t（17；22）在95%DFSP中存在，而對缺乏特異性染色體異常的FS-DFSP對甲磺酸伊馬替尼不敏感［24］。文獻報道與上述結論不符，McAr?htur等［25］首次報道對 1 例具有 t（17；22）轉移性 FSDFSP予以甲磺酸伊馬替尼治療有效，而對另1例無t（17；22）轉移性FS-DFSP予以甲磺酸伊馬替尼治療無效。Rutkowski等［26］報道甲磺酸伊馬替尼治療8例具有 t（17；22）局部晚期和轉移性FS-DFSP，部分有效（PR）5例，SD 1例，疾病進展（PD）2例，隨訪治療有效患者的中位進展時間1.7年。后報道甲磺酸伊馬替尼治療7例有t（17；22）無法手術的局部晚期和轉移性FS-DFSP，結果類似，2組病例雖然提示預后不良，但對存在t（17；22）的FS-DFSP有效率為71%［20］。王春萌等［23］報道甲磺酸伊馬替尼治療2例局部晚期和轉移性FS-DFSP，療效PR。本組僅2例轉移患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，截至末次隨訪1例療效SD，治療后19月病情進展，44個月死亡；1例療效SD，治療后12個月病情進展，帶瘤生存20個月，雖然預后不良，但OS得以改善。

總之，FS-DFSP臨床相對少見。手術能否徹底切除腫瘤，降低復發率是治療FS-DFSP的關鍵，腫瘤的轉移及復發是影響OS的重要因素。對非R0切緣應予以輔助放療，輔助化療及甲磺酸伊馬替尼療效尚需進一步研究觀察。本研究的局限性為回顧性研究，時間跨度較大，樣本量較小，術前資料來源不一，未發現與預后相關的獨立因素。期望在以后的臨床工作中，規范臨床資料，通過多中心研究擴大樣本量，進一步充分揭示FS-DFSP的臨床特點及預后相關因素。

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