貝伐珠單抗治療三陰性乳腺癌相關(guān)進(jìn)展*

潘戰(zhàn)宇 李彥昕 姜戰(zhàn)勝 綜述 謝廣茹 審校

·綜 述·

貝伐珠單抗治療三陰性乳腺癌相關(guān)進(jìn)展*

潘戰(zhàn)宇①李彥昕②姜戰(zhàn)勝①綜述 謝廣茹①審校

三陰性乳腺癌是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌患者因不具備內(nèi)分泌治療和抗HER-2治療的靶點(diǎn)，因此在治療方面以化療為主。貝伐珠單抗作為一種針對人血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，在三陰性乳腺癌中是僅有的使用比較廣泛的靶向治療藥物。本文將就貝伐珠單抗在三陰性乳腺癌的新輔助治療、輔助治療和晚期一線、二線治療方面的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

三陰性乳腺癌 貝伐珠單抗 新輔助 輔助 晚期 治療

三陰性乳腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，特指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（pro?gesterone receptor，PR）及人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）三種受體均為陰性的乳腺癌［1-2］。化療是三陰性乳腺癌的主要治療方式，貝伐珠單抗作為一種針對人血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，在三陰性乳腺癌中應(yīng)用廣泛，本文將就其相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新輔助治療

研究證實(shí)經(jīng)新輔助治療后，三陰性乳腺癌較其他類型乳腺癌的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率更高［3-4］，但是那些未獲得pCR的患者預(yù)后較差［5］。因此，對于三陰性乳腺癌新輔助治療來講，追求更高的pCR意義重大。德國的GBG44研究［6］對678例三陰性乳腺癌在新輔助化療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗是否可提高pCR率進(jìn)行了探討。入組人群為T1c～T4d患者，化療方案為表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽，貝伐珠單抗劑量為15 mg/ kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐珠單抗后pCR率可達(dá)39.3%，而單純化療組為27.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.003）。經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗治療是pCR獨(dú)立的保護(hù)性預(yù)測因素。

基礎(chǔ)研究和臨床研究均已證實(shí)，三陰性乳腺癌對于鉑類治療更敏感［7-9］，因此，理論上同時(shí)使用貝伐珠單抗和鉑類藥物作為新輔助治療方案應(yīng)該可以提高療效。GBG66研究［10］是一項(xiàng)隨機(jī)、對照的Ⅱ期臨床研究，目的是探討三陰性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌中卡鉑的新輔助治療效果，基礎(chǔ)化療方案為每周紫杉醇聯(lián)合阿霉素（TA）。三陰性乳腺癌同時(shí)給予貝伐珠單抗（15 mg/kg）治療，HER-2陽性乳腺癌患者同時(shí)給予曲妥珠單抗和拉帕替尼治療。該研究中588例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者在以上治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分配至聯(lián)合卡鉑組（295例）或未聯(lián)合卡鉑組（293例），首 為pCR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中，貝 合TA化療的pCR率為36.9%，而再加用 率達(dá)到53.2%，提高近1倍（P= 0.005）HER-2陽性乳腺癌的pCR未見改善。CALGB 40603（Alliance）研究［11］是一項(xiàng)專門針對三陰性乳腺癌的臨床研究，443例Ⅱ～Ⅲ期患者隨機(jī)分為4組。基礎(chǔ)化療方案為每周紫杉醇序貫密集阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（T-AC），在此基礎(chǔ)上其余3組患者分別聯(lián)合使用貝伐珠單抗9個(gè)周期；聯(lián)合使用卡鉑4個(gè)周期；或者是兩藥同時(shí)使用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)pCR率在4組分別為42%、50%、53%和67%，卡鉑組和非卡鉑組pCR率為60%和44%（P=0018），貝伐珠單抗組和非貝伐珠單抗組pCR率為59%和48%（P=0.008 9）。

綜上，化療聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助治療三陰性乳腺癌可明顯提高pCR率，尤其是在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上再聯(lián)合卡鉑有效率更高。不過，同樣注意到在CALGB 40603研究中［11］T-AC方案聯(lián)合卡鉑的pCR率已達(dá)53%，與GBG66研究［10］中貝伐珠單抗聯(lián)合TA后再加用卡鉑的療效相當(dāng)（53.2%），遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過GBG44［6］和GBG66［10］研究中貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療的pCR率（39.3%和36.9%）。中國學(xué)者在一篇薈萃分析中也確認(rèn)貝伐珠單抗可以提高三陰性乳腺癌的新輔助療效［12］。

2 輔助治療

與非三陰性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌更容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)高峰多集中在診斷后的3年內(nèi)［13］。有研究證實(shí)，三陰性乳腺癌VEGF表達(dá)水平更高［14］，而腫瘤微轉(zhuǎn)移的形成通常都需要血管的參與，因此使用針對VEGF的貝伐珠單抗作為輔助治療應(yīng)可以降低早期乳腺癌術(shù)后的微轉(zhuǎn)移發(fā)生，進(jìn)而減少復(fù)發(fā)、延長無病生存時(shí)間。

基于以上的理論依據(jù)，BEATRICE研究［15］探討了在輔助治療中使用貝伐珠單抗對于三陰性乳腺癌的療效。貝伐珠單抗劑量為每周5 mg/kg，根據(jù)化療方案的不同而采取不同的間隔時(shí)間，化療結(jié)束后繼續(xù)使用1年。首要研究終點(diǎn)是無浸潤性疾病生存時(shí)間（invasive disease-free survival，IDFS）。中位隨訪時(shí)間約為2.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年IDFS率在貝伐珠單抗組為83.7%，而在化療組也高達(dá)82.7%（P=0.18），OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.23）。分析原因可能是該研究中入組患者病理分期較早，T1和T2患者在90%以上，而N0和N1患者比例也接近90%。E5103研究則選取了合并有高危因素的早期乳腺癌患者來驗(yàn)證貝伐珠單抗的作用，2014年ASCO大會(huì)上進(jìn)行了結(jié)果報(bào)告［16］。該試驗(yàn)按照l∶2∶2將4 994例HER-2陰性乳腺癌（包括三陰性乳腺癌）隨機(jī)分配到3個(gè)治療組中。A組為單純化療組：阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇；B組為化療期間聯(lián)合貝伐單抗；C組為化療聯(lián)合貝伐單抗治療結(jié)束后再繼續(xù)使用貝伐單抗單藥治療10個(gè)周期。首要研究終點(diǎn)依然為IDFS。中位隨訪47.5個(gè)月后發(fā)現(xiàn)3組患者5年IDFS率相似，分別為77%、76%和80%。早期三陰性乳腺癌患者的術(shù)后輔助治療不建議使用貝伐珠單抗，即使是高危患者也無法獲益。

BEATRICE研究［15］探索性分析了患者治療前血漿血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）水平對三陰性乳腺癌患者的療效預(yù)測和預(yù)后作用。患者基線的中位VEGFR-2濃度為10.2 ng/mL，與AVADO研究［17］（11.0 ng/mL）和AVEREL研究［18］（14.1 ng/mL）結(jié)果相似，治療前血漿中VEGFR-2水平高于中位值患者的IDFS較低于中位值者長。因此，找到明確的生物標(biāo)記物可能會(huì)給貝伐珠單抗早期應(yīng)用提供依據(jù)。

3 晚期一線治療

晚期三陰性乳腺癌的治療以化療為主，有效率為30%～50%，中位總生存時(shí)間為1年左右［19-20］。目前尚無針對晚期三陰性乳腺癌使用貝伐珠單抗的臨床試驗(yàn)，此類臨床研究限定人群多為HER-2陰性患者，其中包括了部分三陰性乳腺癌。代表性Ⅲ期臨床試驗(yàn)為E2100研究［21］、AVADO研究［22］和RIBBON-1研究［23］，E2100是一項(xiàng)開放性研究，其他兩項(xiàng)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。三者在貝伐珠單抗劑量和化療方案的使用也互不相同。E2100研究采用的為紫杉醇周方案；AVADO研究為單藥多西他賽；RIB?BON-1研究未限制化療方案，包括單藥卡培他濱、紫杉類、蒽環(huán)類聯(lián)合方案。在E2100和RIBBON-1研究中貝伐珠單抗劑量分別為第1、15天10 mg/kg和每3周15 mg/kg，而在AVADO研究中則采用了2個(gè)劑量組（分別為每3周7.5 mg/kg和15 mg/kg）。另外在E2100研究中，疾病進(jìn)展后不再繼續(xù)使用貝伐珠單抗，而在AVADO和RIBBON-1研究中可作為二線治療繼續(xù)使用。Miles等［24］將以上3項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，并在三陰性乳腺癌中進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后客觀有效率（objective re?sponse rate，ORR）提高19%（42%vs.23%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）；無疾病進(jìn)展時(shí)間（progres?sion-free survival，PFS）延長2.7個(gè)月（8.1個(gè)月vs.5.4個(gè)月），總生存時(shí)間（overall survival，OS）雖延長1.3個(gè)月（18.9個(gè)月vs.17.5個(gè)月），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.6732）。AVADO研究中7.5 mg/kg貝伐珠單抗劑量組與安慰劑相比，中位PFS和ORR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于晚期三陰性乳腺癌一線化療方案選擇較多，如何選擇理想的化療藥物與貝伐珠單抗聯(lián)合治療也是臨床醫(yī)師面臨的常見問題。TURANDOT研究［25］對卡培他濱與紫杉醇進(jìn)行了比較，該試驗(yàn)共入組564例患者，其中三陰性乳腺癌患者為130例（23%），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在總體ORR（44%vs.27%）和PFS（11個(gè)月vs. 8.1個(gè)月）中，紫杉醇均優(yōu)于卡培他濱（P＜0.000 1和P=0.005 2）），而且入組患者在新輔助和/或輔助治療時(shí)使用紫杉醇的比例約為20%。在三陰性乳腺癌中紫杉醇組較卡培他濱組的優(yōu)勢依然存在，1年OS率分別為78%和63%，中位PFS分別為9個(gè)月和5.6個(gè)月，ORR為49%和19%［26］。卡培他濱雖然具有使用方便、骨髓毒性小等優(yōu)勢，但從療效方面考慮紫杉醇仍是一線治療首選。

4 晚期二線治療

RIBBON-2研究［27］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療對于HER-2陰性乳腺癌療效。入組患者要求既往未使用貝伐珠單抗。化療方案不受限制，可以是紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱的任意方案。貝伐珠單抗劑量為每周5 mg/kg，根據(jù)化療方案設(shè)計(jì)間隔時(shí)間。自2006年2月至2008年6月，來自19個(gè)國家236個(gè)中心的684例患者進(jìn)入試驗(yàn)，化療組為225例，貝伐珠單抗組為459例，其中三陰性乳腺癌共159例（23.2%）。化療方案選擇的比例分別為紫杉醇44.4%（304例），吉西他濱23.4%（160例），卡培他濱21.1%（144例），長春瑞濱11.1%（76例）。中位隨訪15個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組中位PFS從5.1個(gè)月延長至7.2個(gè)月（P=0.007 2），其中在三陰性乳腺癌患者中貝伐珠單抗組的PFS為6.0個(gè)月，化療組為2.7個(gè)月，延長了1倍以上（HR=0.49，95%CI為0.33～0.74）。貝伐珠單抗提高總體ORR接近10%（39.5% vs.29.6%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0193）；OS（18個(gè)月vs.16.4個(gè)月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3741）。在亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱較單藥長春瑞濱PFS反而縮短1.3個(gè)月（5.7個(gè)月vs.7.0個(gè)月），ORR下降幅度高達(dá)50%（26.1%vs.52.6%），而紫杉類、吉西他濱和卡培他濱在聯(lián)合貝伐珠單抗后無論ORR還是PFS均有提高或延長，其中紫杉類最為突出。

TANIA研究［28］入組患者為一線使用貝伐珠單抗治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌，且一線使用貝伐珠單抗的時(shí)間至少要在12周以上。自2011年2月17日至2013年4月3日，來自12個(gè)國家118個(gè)中心的494例患者進(jìn)入試驗(yàn)，其中三陰性乳腺癌患者106例（21.5%）。貝伐珠單抗劑量為每周5 mg/kg，根據(jù)化療方案設(shè)計(jì)間隔時(shí)間。中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月左右，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFS在貝伐珠單抗組為6.3個(gè)月，化療組為4.2個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006 8）。在三陰性乳腺癌患者中，PFS同樣是延長1倍以上（4.9個(gè)月vs.2.1個(gè)月）。該研究認(rèn)為持續(xù)給予抗VEGF治療可以讓這些患者獲益。由于一線使用紫杉類（紫杉醇和多西他賽）的比例高達(dá)80%以上，因此該試驗(yàn)使用最多的藥物是卡培他濱，約占60%。但有意思的是，該研究結(jié)果證實(shí)長春瑞濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療后PFS自2.4個(gè)月延長至6.5個(gè)月。

從以上幾項(xiàng)臨床研究可以看出，對于晚期三陰性乳腺癌，無論是一線還是二線使用貝伐珠單抗的患者均能獲益，提示持續(xù)血管抑制對于改善晚期乳腺癌患者的生存是有益的。

5 總結(jié)

綜上所述，貝伐珠單抗在三陰性乳腺癌新輔助治療中療效確切，并且是pCR獨(dú)立的保護(hù)性預(yù)測因素。輔助治療使用貝伐珠單抗并不能改善三陰性乳腺癌的IDFS。對于晚期三陰性乳腺癌，無論是一線還是二線治療，貝伐珠單抗均可提高ORR、延長PFS，推薦持續(xù)、長期使用。

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（2015-05-25收稿）

（2015-07-09修回）

Progress on using bevacizumab in treating triple-negative breast cancer

Zhanyu PAN1,Yanxin LI2,Zhansheng JIANG1Guangru XIE1

1Department of Synergistic Chinese and Western Medicine,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.2Department of Surgical Oncology,Hospital of Tongliao,Tongliao 028000,China

The characteristic of triple-negative breast cancer(TNBC)is defined as ER-negative,PgR-negative,and HER2-negative.Chemotherapy is primarily used to treat TNBC because TNBC patients do not have the targets of endocrine therapy and HER-2 therapy.Bevacizumab is the only widely used target drug in TNBC and acts as a monoclonal antibody target on human vascular endothelial growth factor.This article provides a review on the progress of using bevacizumab in neo-adjuvant therapy,adjuvant therapy, and first-and second-line treatment of TNBC.

triple negative breast cancer,bevacizumab,neo-adjuvant,adjuvant,advanced stage,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20150579

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院腫瘤外科

謝廣茹 xieguangru@126.com

潘戰(zhàn)宇 惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合治療。

E-mail：tjpanzhanyu@medmail.com