時辰化療治療初治遠處轉移鼻咽癌的臨床研究*

毛振華 金風 吳偉莉 李媛媛 龍金華 龔修云 陳瀟瀟 李卓玲畢婷 賀前勇 瞿波 黃詩穎 陳宇

目前研究發現，在初診鼻咽癌中約5%～10%已發生遠處轉移［1］。對于轉移性鼻咽癌主要采取以化療為主，輔以放療的綜合治療。近來國外多個研究顯示［2-4］，TPF（多西他賽、順鉑、5-氟脲嘧啶）方案誘導化療治療晚期頭頸部鱗癌已成為共識。而歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，最終確定TPF方案治療的有效耐受劑量［5］：多西他賽（DTX）75 mg/m2，順鉑（DDP）75 mg/m2，5-氟脲嘧啶（5-FU）750 mg/（m2·d）120 h靜脈灌注。有研究［6-8］報道，TPF方案同樣適用于鼻咽癌患者，一般給予減量，推薦劑量為 DTX 60 mg/m2，DDP 60 mg/m2，5-FU 600 mg/m2。但即便給予減量，國內臨床使用中仍因不良反應較大導致部分患者不能完成治療。初治遠處轉移患者的一般情況及耐受性較局部晚期患者差，本研究時辰化療期望在不降低療效的情況下減輕患者的不良反應。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與一般資料

收集貴州省腫瘤醫院2012年12月至2014年10月期間符合入組條件的初治遠處轉移鼻咽癌患者46例，其中可評估45例，用隨機表法分為常規組23例，時辰組22例。患者一般情況見表1。

表1 45例鼻咽癌患者一般資料 例（%）Table 1 Basic data of 45 nasopharyngeal carcinoma patients n（%）

1.2 方法

1.2.1 入組和排除標準 入組標準：1）原發灶經病理確診、有遠處轉移（影像學診斷）的初治鼻咽癌患者（2010版UICC分期標準Ⅳc期）；2）年齡18～70歲，性別不限；3）KPS評分≥70分；4）中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥10 g/L；5）肝功能（總膽紅素≤1.5倍正常值上限，AST≤2.5倍正常值上限），腎功能（肌苷≤1.5倍正常值上限）；6）經患者及家屬同意并已簽署知情同意書。排除標準：1）腫瘤原發灶或淋巴結已行手術治療（活檢除外）或放療者；2）嚴重肺部或心臟疾病史；3）5年內曾患其他惡性腫瘤者；4）孕婦或哺乳期婦女；5）有嚴重的過敏史或特異體質者；6）肌酐清除率＜30 mL/min。在入組前所有患者需完善血常規、肝腎功能、纖維鼻咽鏡、鼻咽MRI、頸部增強CT、骨掃描及胸、腹部重要器官的影像檢查等。兩組患者年齡、性別及臨床分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.2 誘導化療方案 時辰組：DTX 75 mg/m2靜滴3～4 h，d1（DDP前使用）；DDP 75 mg/m2靜脈泵入（10 am～10 pm），12 h，d1～5；5-FU 750 mg/（m2·d）靜脈泵入（10 pm～10 am），12 h，d1～5，采用電子化療全自動注藥泵靜脈輸入給藥，21～28 d/周期，共2個周期。常規組：DTX 75mg/m2靜滴3～4 h d1（DDP前使用）；DDP 75 mg/m2靜滴d1，5-FU750mg/（m2·d）24h持續泵入，d1～5，21～28 d/周期，共2個周期。每個療程根據患者具體情況調整藥物劑量，輸注DTX前一日10 pm、當日9 am和次日9 am口服地塞米松16 mg，防止水鈉潴留。應用順鉑時給予水化，液體量2 500 mL左右。化療中常規給予格拉司瓊注射液止吐治療。

1.2.3 放射治療 誘導化療2個周期后客觀療效評價有效者給予同步放化療，使用全靶區三維適形調強放療（IMRT），原發灶和淋巴引流區包括鎖骨上區全部涵蓋在1個調強靶區內。根據國際輻射單位和計量委員會（international commission on radiation units and measurements）相關原則，GTVnx為臨床、影像學檢查獲得的鼻咽腫瘤及其侵犯范圍；GTVnd為臨床和（或）影像學觀察符合診斷標準的腫大淋巴結（包括咽后淋巴結）；CTVnx為GTVnx+外放5 mm+鼻咽各壁或誘導化療前腫瘤區；PTVnx為CTVnx+外放3 mm；臨床靶區CTV1為PTVnx+周圍高危區域+上頸淋巴結引流區；CTV2為頸部照射范圍應超出淋巴結轉移部位1～2個頸區，PTV為CTV外擴3 mm。靶區勾畫均為參照患者MRI影像的基礎上進行勾畫。靶區劑量為 GTVnx 69.96～73.92 Gy/33f，PTVnx 69.96 Gy/33f，PGTVnd 69.96 Gy/33f，PTV1 60.06 Gy/33f，PTV2 50.96 Gy/28f，1次/d，5次/w。危及器官主要勾畫腦干、脊髓、視神經、視交叉、垂體、顳葉、晶體、顳頜關節和下頜骨等。伴有疼痛的骨轉移患者予骨轉移病灶放療（30 Gy/10f）。

1.2.4 同期化療 放療同期順鉑單藥增敏化療，100 mg/m2，靜滴，d1～2，21 d/周期，共2個周期。

1.2.5 輔助化療 方案及方法同誘導化療，21～28 d/周期，共2個周期。

1.3 不良反應及療效評價

誘導化療及同期放化療不良反應均根據2003年國際常見不良反應標準第3版（CTCAE v3.0）評價系統分級，臨床療效參照2000年實體瘤治療療效評價標準（RECIST）進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD），有效為CR+PR。誘導化療及同步放化療結束后分別復查鼻咽MRI、頸部CT、纖維鼻咽鏡以及遠處轉移靶病灶相關影像以評價該治療模式的近期有效率。

1.4 統計學方法

應用SPSS 16.0軟件進行統計分析，在資料滿足正態分布、方差齊性的前提下，統計分析前使用兩獨立樣本t檢驗和χ2檢驗比較兩組患者的一般資料，如年齡、性別、病理類型、分期等，均得出P＞0.05，說明兩組患者資料無顯著性差異，具有可比性。率的比較用χ2檢驗；比較兩組誘導化療的免疫功能的影響采用的是獨立樣本t檢驗及配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

共45例患者可以評價療效，時辰組有1例因多西他賽過敏，第2個周期改為PF方案而脫組，不能評價療效，但可納入不良反應統計。時辰組即刻療效：CR 1例（4.5%），PR 10例（45.5%），SD 11例（50.0%），PD 0例。常規化療組即刻療效：CR 0例，PR 14例（60.9%），SD 9例（39.1%），PD 0例。本研究資料中常規組總有效率高于時辰組，但差異無統計學意義（χ2=2.234，P=0.33，表2）。

2.2 不良反應

時辰組與常規組比較，白細胞及中性粒細胞下降率降低，特別是3～4級粒細胞下降率方面時辰組明顯低于常規組，分別為21.7%（5例）和30.4%（7例），但差異無統計學意義（P＞0.05）。總的嘔吐反應率兩組比較差異無統計學意義，但常規組2級以上嘔吐發生率為56.5%，時辰組為30.4%，差異有統計學意義（P=0.035，圖1）。便秘發生率常規組與時辰組分別為13.0%（3例）和4.3%（1例），常規組高于時辰組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；腹瀉發生率常規組和時辰組均為26.1%（6例），2～3級腹瀉發生率常規組與時辰組分別為13.0%（5例）和21.7%（5例），時辰組略高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。其他如血紅蛋白降低、血小板降低、口腔黏膜炎等不良反應兩組相當，兩組均無明顯肝、腎毒性發生（表3）。

2.3 化療對兩組鼻咽癌患者免疫功能的影響

在化療前后檢查淋巴細胞免疫功能，化療前兩組患者淋巴細胞免疫功能相比，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD19、CD16+56差異無統計學意義（P＞0.05）；化療后常規組與時辰組比較淋巴細胞免疫功能差異均無統計學意義（P＞0.05）。時辰組CD4/CD8化療后較化療前升高（P＞0.05），常規組CD4/CD8化療后較化療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05，圖2）。

表2 兩組鼻咽癌患者誘導化療后即刻療效比較 例（%）Table 2 Comparison of immediate effects of induction chemotherapy between the two groups(n，%)

?圖1 誘導化療期間兩組主要不良反應比較Figure 1 Comparison of main adverse reactions of induc?tion chemotherapy between the two groups

表3 兩組鼻咽癌患者誘導化療不良反應比較 例Table 3 Comparison of toxicities of induction chemotherapy between the two groups(n)

?圖2 化療前后兩組CD4/CD8值的比較Figure 2 Comparison of the CD4/CD8 values in the chro?no-chemotherapy and conventional chemotherapy groups before and after induction chemotherapy

3 討論

對于晚期頭頸部鱗癌的化療，目前TPF方案逐漸取代PF方案成為共識。但國外推薦劑量較大，不良反應重，國內研究鑒于其毒性大，化療時常予以減量。但對于初診即存在轉移的晚期鼻咽癌患者，因其一般狀況及免疫功能可能較無轉移患者差，因此在使用TPF方案化療時，即使采用國內的減量方案，不良反應及免疫功能破壞情況也較嚴重。如何在不降低療效的情況下，盡量減輕毒性并保護機體免疫功能，成為近年時辰化療研究的基礎。

生物晝夜節律是自然界中所有的生物對其所生存的具有周期性環境作出的適應性反應。時辰化療根據人體正常組織的晝夜節律，以及腫瘤細胞在晝夜不同時間生長特性的差異，制定最佳的治療方案，具有提高機體藥物耐受量，減少化療藥物的毒性，提高療效的優勢［9-10］。本研究期望發現時辰化療在不降低療效的同時減少不良反應，提高患者生存質量。常用于晚期鼻咽癌時辰化療的一線藥物有DDP、5-FU。5-FU的代謝限速酶二氫嘧啶脫氫酶（DPD）呈明顯的晝夜節律，其活性的峰值在22∶00～02∶00，此時機體對5-FU有最好的耐受性。順鉑的腎毒性取決于血漿中游離鉑的濃度，當血漿蛋白結合率最高而血中游離型鉑最少時，毒性最低，因此血漿蛋白結合率的晝夜變化直接影響順鉑腎毒性，有研究表明16∶00血漿蛋白結合率最高，因此下午給予順鉑毒性低［11］。

目前時辰化療已在多種惡性腫瘤的治療中應用，并已取得一定成效，鼻咽癌時間化療的相關研究也日益開展［12］。傳統的PF方案誘導時辰化療在治療鼻咽癌的研究中已取得降低毒性的效果，且有較好的近期、遠期療效［13］。Kong等［14］的TPF方案序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的兩項前瞻性研究采用與本研究相似的國際推薦劑量，結果表明患者耐受性尚可，在OS、PFS方面有潛在獲益。Komatsu等［15］的一項同步放化療與誘導化療序貫同步放化療治療鼻咽癌的研究結果表明，TPF方案誘導化療可以耐受，鼻咽癌采用誘導+同步的治療模式顯示出良好的生存率。以上研究表明TPF方案用于鼻咽癌可能取得了較理想的結果。因此，如何盡量減少TPF方案的毒性使患者有更好的耐受并進一步提高療效和生存成為近來研究的重點。李媛媛等［16］應用時辰化療加后程三維適形放療治療60例鼻咽癌患者，時辰組CR率及CR+PR率分別為50%和100%，明顯高于常規組的23.3%和93.3%。其另一項關于TPF方案時辰誘導化療聯合調強放療治療局部晚期鼻咽癌的非隨機臨床研究中發現，時辰化療組較常規化療組有效率顯著提高，3個周期誘導化療后CR為23.8%，PR為68.6%［17］。本組病例時辰組與常規組有效率分別為50.0%和60.9%，時辰組低于常規組，但差異無統計學意義。本研究結果總有效率低于上述研究，且常規組有效率高于時辰組，考慮可能原因為本組患者為初治遠處轉移患者，統計中發現時辰組患者存在可評價的遠處轉移靶病灶較常規組患者多，而遠處轉移患者以化療為主，2個周期化療后，因療程數較少，很難使遠處轉移病灶達到明顯緩解，多數為穩定，故遠處轉移灶的療效影響了總體評效，如單獨評價兩組患者鼻咽部及頸部療效，則兩組相當；其次本組病例數較少，且2個周期誘導化療后立即進行療效評價時間尚早，可能并不能反映真實療效。

有研究表明同一劑量的抗癌藥物若根據時間調整用藥方案，毒性變化范圍為2～8倍，在具有最大耐受性的時間給藥時，通常可獲得最大的抗癌效果［18］。本研究結果表明，治療的血液學不良反應方面，時辰組的白細胞及粒細胞下降率低于常規組，尤其是3～4級反應，兩組均有4級粒細胞降低發生，常規組3例，時辰組1例，證實了應用時辰化療的給藥方式在白細胞、粒細胞降低的血液學毒性方面有一定優勢，但差異無統計學意義，考慮原因為本組樣本量較小，進一步擴大樣本量后可能得出比較理想的結果。兩組患者的消化道反應以嘔吐為主，時辰組總的上消化道反應與常規組相當，但多數為1級，2級以上嘔吐反應常規組與時辰組分別為56.5%和30.4%，差異有統計學意義，此不良反應主要與順鉑及5-氟脲嘧啶的應用有關，尤其是順鉑強致吐作用更強，本研究結果表明時辰化療能降低患者的嚴重上消化道反應。本研究與相關研究比較，僅在嚴重嘔吐反應方面得出統計學方面的意義，在嚴重的血液學毒性方面顯示出了較常規化療較好的趨勢。

腫瘤的發生與機體的細胞免疫密切相關，外周血淋巴細胞表達的抑制性分子誘導T細胞凋亡，從而導致腫瘤的發生［19］。惡性腫瘤患者常伴有機體免疫功能低下，使腫瘤細胞逃脫機體的免疫監視與免疫殺傷，導致腫瘤復發和轉移。隨著免疫生物治療的興起，關于化療后患者免疫系統的變化成為研究熱點［20］。化療對機體的免疫功能具有雙重作用：1）腫瘤通過釋放免疫抑制因子抑制機體的免疫功能，而化療可以殺傷腫瘤細胞，解除腫瘤對機體的免疫抑制，即提高機體免疫力；2）化療藥物具有非選擇性殺傷作用，對增殖較活躍的淋巴系統殺傷較明顯，因此降低了機體的免疫力，若其中一項作用占主導地位，則化療后免疫功能狀態便傾向于該種作用。體內外實驗發現血液中的淋巴細胞總數、B細胞、T細胞和NK細胞均有晝夜節律性。存在這種節律性的機制在于中樞的晝夜節律鐘基因的表達呈現顯著晝夜節律規律，因而其對于神經內分泌或體液的調節使得免疫系統的活動呈現空間和時間上的高度有序性［21］。時辰化療因按生物節律性而可以選擇時間用藥，可能使其對淋巴系統的非選擇性殺傷能力降低，進而改善細胞免疫功能。許鈺潔等［20］研究表明晚期肺癌患者免疫功能處于抑制狀態，有效的化療能夠在一定程度上改善患者的免疫功能，解除部分免疫抑制狀態。顏根喜等［22］研究推斷在化療過程中，對機體免疫功能狀態的監測，將有助于從免疫角度評價化療方案的效果及患者的預后，同時指導臨床對患者進行及時的免疫輔助治療。

觀察機體細胞免疫的重要方法之一是檢測T細胞亞群，包括CD3、CD4、CD8、CD19、CD4/CD8等。高碧燕等［23］報道，在各項細胞免疫指標中，CD4/CD8比值可反映宿主免疫調節功能，其比值低時患者的細胞免疫功能下降，反之免疫功能增強。研究發現，T細胞在抗腫瘤免疫應答中的作用是：腫瘤細胞通過脫落下的腫瘤抗原及某些表面分子雙重信號刺激，活化輔助性T細胞，使其產生大量淋巴因子，促進細胞毒性T細胞活化。后者既可以特異性識別腫瘤抗原，直接殺傷腫瘤細胞，也可分泌淋巴因子，間接殺傷腫瘤細胞，并激活巨噬細胞參與抗腫瘤作用。在免疫應答過程中，輔助性T細胞（CD3+CD4+）、抑制性T細胞（CD3+CD8+）在免疫應答調節中具有核心作用，分別發揮正、負調節作用。潘初等［24］研究表明，通過降低機體腫瘤負荷而使患者的免疫功能得到明顯改善。本研究發現，患者治療前CD3、CD4、CD4/CD8明顯低于常規組，而CD8高于常規組。表明患者治療前細胞免疫功能明顯降低，CD8升高可能是以抑制性T細胞增多為主。這種免疫抑制是腫瘤源性的，即與腫瘤分化的可溶性免疫抑制因子有關。經化療后，T細胞亞群發生明顯改變：時辰組CD8降低，而CD3、CD4、CD4/CD8均有所升高，各項指標與常規組接近。表明化療后腫瘤縮小，從而減少了機體的腫瘤負荷，使腫瘤組織激活的體內淋巴細胞數量下降，其釋放的免疫抑制因子減少，機體免疫功能得到恢復。宿主抗瘤免疫的逐漸增強促進CD4細胞活化和產生各種細胞因子，從而使輔助性T細胞（CD4）表達增加，抑制性T細胞（CD8）減少，所以時辰組化療后CD4/CD8的值升高，雖差異無統計學意義，但時辰化療可能對機體的免疫功能有積極作用，而常規組中CD4/CD8值化療后較化療前比值明顯降低，且差異有統計學意義，說明常規組化療可能對患者免疫功能有損傷。

本研究結果與上述研究結論基本符合。該結果提示了對于惡性腫瘤患者而言，選擇合適的給藥方式不但未降低機體免疫功能，反而可能因減少腫瘤對機體的免疫系統抑制而改善了機體的免疫功能狀態。

綜上所述，與常規化療相比，時辰化療在即刻療效上未顯示出優勢（可能因病例數量少），近期療效將進一步隨訪更新。時辰化療降低了嚴重嘔吐的發生率，在減少嚴重骨髓抑制方面也顯示出了一定優勢。時辰化療可能改善了機體的免疫力。

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