青年肺結核患者抗癆期間預防性保肝的應用研究

摘要：目的 探討青年肺結核患者抗癆期間加用保肝藥物的臨床意義。方法 91例患者隨機分為試驗組45例和對照組46例，試驗組給予保肝藥物加抗結核藥物治療。對照組給予單純抗結核藥物治療。觀察兩組肝功能損害情況。結果 試驗組完成44例，發生肝損3例；對照組完成46例，發生肝損5例，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 對無肝病基礎的青年肺結核患者無需預防性加用保肝藥物。

關鍵詞：肺結核；抗癆；保肝

肺結核是嚴重危害人類健康的重大傳染病之一，隨著生活水平的提高及居住條件的改善，結核的發病率逐年下降。但我國仍是結核重災區，目前我國結核病年發患者數約為130萬，占全球發病的14.3%，位居全球第2位，形勢嚴峻。目前我國對初治活動性肺結核患者施行免費檢查和治療，抗癆方案為2HRZE/4HR（H異煙肼，R利福平，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺），此藥最常見的不良反應為藥物性肝損傷，現臨床上常在抗結核的同時予以預防性保肝治療，這常加重結核病患者的經濟負擔，甚至出現保肝藥的費用遠高于抗結核藥物的現象，導致部分結核患者因此而中斷治療。本文旨在研究無肝病基礎的青年肺結核患者抗癆期間是否需要加用保肝藥物。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2013年1～12月我院住院部的初治肺結核患者91例。符合以下標準；①符合中華醫學會結核病分會制定的肺結核診斷和治療指南標準[1]中初治肺結核的診斷標準。②年齡18～44歲，體重38～70kg；③肝功能正常且無肝臟基礎疾病。91例患者隨機分為治療組45例和對照組46例。兩組患者性別、年齡、體重等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方案 所有患者抗結核治療均采用2HRZE/4HR方案，使用藥物為沈陽紅旗制藥廠生產板式組合藥（體重38～54kg的患者3片/d，體重55～70kg的患者4片/d，飯前1h頓服）。治療組在服用結核藥基礎上加用保肝藥還原型谷胱甘肽0.2g（口服，3次/d）。試驗組僅服用結核藥物。

1.2.2觀察指標 藥物性肝功能損害判定標準[2]：丙氨酸轉氨酶（ALT）或結合膽紅素（TBIL）升高>2倍正常值上限，或天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBil）均升高，且其中之一升高≥2ULN。試驗期間每個月檢測肝功能1次，對用藥期間出現惡心、腹脹等消化道癥狀或過敏癥狀者立即復查肝功能。肝功能損害程度[3]：輕度：ALT<80U/L；中度：ALT<120U/L；重度：ALT≥120U/L。中斷化療標準：ALT>正常值3倍（ALT≥120U/L）和/或TBIL>正常上限值2倍（TBIL≥41μmol/L）。

1.2.3統計方法 采用SPSS15.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗進行組間對比。計量資料符合正態分布者用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義，P>0.05為差異無統計學意義。

2結果

本研究共納入病例91例，試驗組：45例，脫落1例，剔除0例，完成44例，發生肝損3例，肝損率為6.82%。對照組：46例，脫落0例，剔除0例，完成46例，發生肝損5例，肝損率為10.87%；試驗組和對照組肝功能受損數據差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

3討論

肺結核標準化初治方案中HREZ幾乎都有不同程度的肝毒性作用，尤其是在強化治療期，其肝臟損害發生率更高。部分患者常因肝功能損害而中途停藥或不規則用藥導致治療效果打折和療程的延長。

抗結核藥所致藥物性肝損傷（DILI）的確切機制尚不完全明確，且各不相同。目前考慮主要有以下方面原因[4]：①量效關系密切型：即抗結核藥所致肝損害的發生與用藥劑量密切相關，如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫異菸胺、丙硫異菸胺有明顯量效關系。這些藥物的肝細胞毒性主要為藥物本身或其代謝產物毒性作用的直接損害和間接損傷。②量效關系不密切型：即抗結核藥所致肝損害的發生與用藥劑量無密切關系。此型主要為藥物過敏及特異質反應。目前認為抗結核藥物所致肝損害發生的高危因素包括：高齡、營養不良、人免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒攜帶者或有肝病史）和重癥結核病等。其原因：①老年人各系統生理均因衰老有不同程度的功能低下等問題，對肝臟毒性藥物的代謝能力減弱，且老年患者的并發癥較多可能是引起老年人群DILI發生率較高的原因。②營養不良缺乏蛋白質時，肝臟的保護作用減弱，藥物及其代謝產物易對肝臟產生毒性。③原有HBV感染者，肝組織亦有潛在損傷，有肝炎活動者，肝組織腫脹變性，再化療過程中肝細胞再度受到藥物損害，雙重損害可導致嚴重的肝壞死，甚至發展成爆發性肝炎[4]。④飲酒使谷胱甘肽的消耗增加，長期酗酒者，可能造成肝臟脂肪變產生藥物毒性作用。對于有此類高危因素的患者，臨床上主張在抗結核治療的同時使用保肝藥物，以預防藥物性肝損害發生。

對于不存在高危因素的患者，臨床上常存在分歧。許多學者主張所有患者在抗癆同時均需積極保肝治療，也有許多臨床研究證實預防性保肝能夠有效降低DILI的發生率。但也有不少學者反對在抗癆的同時予預防性保肝治療。也有文獻報道，在抗結核治療的同時加用保肝藥物并不能顯著降低DILI發生率，與單純服用抗結核藥物比較無顯著差別。他們認為：①由于抗結核藥物引起的DILI機制復雜，預防性保肝治療對藥物及其代謝物直接導致的肝臟毒性也許有一定作用，但對于免疫特異質反應所致DILI的意義不大，因為抗結核藥物及其活性代謝產物形成半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，激發抗體依賴的細胞毒反應和T細胞超敏反應，也可激發嗜酸粒細胞超敏反應，釋放腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-12和γ-干擾素，導致肝細胞凋亡[5]。②保肝藥物也有不良反應，且很多藥物在肝臟中代謝，可能加重肝臟負擔，如長期使用甘草酸二銨可出現高血壓、血鈉潴留、低血鉀；聯苯雙酯的不良反應為黃疸，甚至加重原有的慢性肝損傷[6]。③此外有研究認為部分出現肝損患者屬于適應性肝損害，在肝損發生后雖有肝臟病理改變，但肝功能可逐步恢復。本研究則支持無肝病基礎的青年肺結核患者抗癆期間無需預防性加用保肝藥物。張雷等的研究[7]也認為對HBsAg陰性的中青年肺結核患者加用保肝治療保護作用不明顯。

由于目前缺乏循證醫學的依據，因此對預防性保肝治療的爭議仍不斷，目前尚缺乏多中心、大樣本的嚴格隨機對照研究，臨床實驗的可信度較低，難以推廣。同時沒有進行特定人群與一般人群的亞組分析，因此也無法確定是否在某些人群中預防效果更好。希望能盡快開展預防性保肝用藥的多中心臨床研究，為廣大結核病患者預防性保肝用藥提供科學依據。

參考文獻：

[1]中華醫學會結核病分會.肺結核診斷和治療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2001，24（2）：70～74.

[2]曾玲玲，周桂琴.藥物性肝損害標準及其臨床應用[J].藥物不良反應雜志，2011，13（1）：17～20.

[3]肖東樓，馬玙.抗結核藥品不良反應治療手冊[M].北京：人民衛生出版社，2009：6.

[4]曲延文，郭穎，趙桂東，等.抗結核藥所致肝損害發生機制及防治[J].中國防癆雜志，2011，23（1）：56～58.

[5]肖和平.抗結核治療時預防性保肝用藥的是與非[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（10）：722～723.

[6]盧書偉，皓東.聯苯雙酯臨床適應證的探討[J].藥物不良反應雜志，2000，4：225～228.

[7]張雷，王莉.抗結核病藥引起藥物性肝損害的研究[J].臨床肺科雜志，2007，12（9）：942～943.

編輯/孫杰