依普利酮與厄貝沙坦治療輕中度高血壓療效和安全性的對比研究

摘要：目的 比較依普利酮50mg或100 mg與厄貝沙坦150mg或300mg，1次/d治療輕中度高血壓的療效和安全性。方法 將92例輕中度高血壓（90mmHg≤舒張壓<110mmHg且收縮壓<180mmHg，1mmHg=0.133kPa）分為依普利酮組（46例）和厄貝沙坦組（46例），分別1次/d口服依普利酮50mg或厄貝沙坦150mg。每2w復診1次，4w后如舒張壓≥90mmHg，則改為依普利酮100mg或厄貝沙坦300mg，1次/d口服。治療前及12w的治療期結束后分別進行肝腎功能、電解質、血糖、血脂、血常規、尿常規及動態血壓監測。結果 ①依普利酮組高血壓患者完成試驗41例，失訪5例，厄貝沙坦組完成試驗44例，失訪2例；②與治療前相比，依普利酮組及厄貝沙坦組高血壓患者坐位收縮壓及舒張壓及動態血壓參數均明顯降低；③治療12w末，依普利酮組的坐位收縮壓及舒張壓下降幅度與厄貝沙坦組相似（18.32±8.57mmHg VS 21.37±9.38 mmHg，13.97±5.31mmHg VS 15.08±6.63mmHg，均P>0.05）；④與厄貝沙坦組相比，依普利酮組的24h平均收縮壓及平均舒張壓、晝平均收縮壓及平均舒張壓和夜平均收縮壓及平均舒張壓均無明顯差異；⑤依普利酮與厄貝沙坦兩組總的不良事件發生率相似15.0%（6/40）VS 17.9%（7/39），P>0.05）。結論 依普利酮50mg或100 mg，1次/d口服治療輕中度高血壓安全有效，其降壓療效與厄貝沙坦相似。

關鍵詞：依普利酮；厄貝沙坦；高血壓病

1資料與方法

1.1一般資料 入選標準：①年齡18～70歲，男女不限；②輕中度原發性高血壓，即90mmHg≤坐位舒張壓（DBP）<110 mmHg（1mmHg=0.133kPa），且坐位90 mmHg≤收縮壓<180 mmHg（坐位血壓指患者下次服藥前安靜休息5min后于坐位所測量的血壓）。排除標準：①血鉀>5.5mmol/L；②對試驗藥物已知成分過敏或過敏體質者；③重度或高危以上高血壓患者；④繼發性高血壓；⑤有嚴重心肺功能異常者；⑥糖尿病血糖控制不好，空服血糖≥11mmol/L或伴有微量蛋白尿的2型糖尿病患者，或伴有其他合并癥（周圍血管病變等）者；⑦嚴重肝腎疾病，或肌酐>正常值上限，或ALT、AST、BUN≥正常值上限的1.5倍，或肌酐清除率<50ml/min；⑧必須同時服用下列藥物者：補鉀藥、保鉀利尿藥、CYP450-3A4抑制劑（如紅霉素、酮康唑、維拉帕米等）；⑨既往有痛風病史；○10單側或雙側有腎動脈狹窄；○11孕婦、哺乳婦女及6個月內有生育計劃的患者；○12有酗酒、濫用藥物或精神疾病史者；○13不易隨訪或不合作者；○14必須服用或合用其他降壓藥者。

1.2方法 ①依普利酮，規格50mg/片，批號為20091001。②對照藥為厄貝沙坦，規格150 mg/片，國藥準字：H20000513，批號為14040252。③給藥方法：在每天的同一時間（早餐后8：00～10：00）服用，口服1次/d即依普利酮及厄貝沙坦各服1片，若4w后舒張壓≥90mmHg，則改為依普利酮2次/d，1片/次，早晚各服1次，厄貝沙坦1次/d，2片/次。

1.3觀察方法 符合90mmHg≤坐位舒張壓（DBP）<110 mmHg，且坐位140 mmHg≤收縮壓<180 mmHg者納入研究，治療前及12w治療后分別進行血常規、尿常規、血液生化指標、心電圖檢查及動態血壓監測，12w治療期中每2w復診1次，且在第2w及第6w復查血鉀、血鈉各1次。動態血壓監測：采用無創腕式脈搏感應自動動態血壓監測儀（Bpro 1000），均安排隨訪當天10：00前完成，程序設定為白天（6：00～22：00）及夜晚（22：01～5：59）間隔15min測量1次血壓，檢測結果經Bpro 1000軟件分析，至少有1次/h記錄，總共記錄24h，記錄讀數不少于80%，否則認為結果不合格，需3d內復查1次。

1.4療效評估 ①治療12w后比較兩組治療后坐位收縮壓下降幅度；②治療12w后比較兩組治療后坐位舒張壓下降幅度；③治療前后動態平均收縮壓、平均舒張壓下降幅度；④晝平均血壓（6：00～22：00）下降幅度；⑤夜平均血壓（22：01～5：59）下降幅度。

1.5安全性評估 包括監測和記錄不良事件、嚴重不良事件、血常規、尿常規、血液生化及定期的血壓及心率檢測。

1.6資料分析和統計 應用SPSS12.0統計軟件，計量資料以x±s表示，用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1試驗完成情況 依普利酮組高血壓患者完成試驗41例，失訪5例，厄貝沙坦組完成試驗44例，失訪2例；

2.2兩組患者使用降壓藥前后血脂水平（TC、TG、HDL-C和LDL-C）、腎功能（BUN、Cr和UA）和肝功能（ALT、AST）無明顯變化，見表1。

2.3與治療前相比，依普利酮組及厄貝沙坦組高血壓患者坐位收縮壓及舒張壓及動態血壓參數均明顯降低；治療12w末，依普利酮組的坐位收縮壓及舒張壓下降幅度與厄貝沙坦組相似（18.32±8.57mmHg VS 21.37±9.38 mmHg，13.97±5.31mmHg VS 15.08±6.63mmHg，均P>0.05，見表2。

2.4與厄貝沙坦組相比，依普利酮組的24h平均收縮壓及平均舒張壓、晝平均收縮壓及平均舒張壓和夜平均收縮壓及平均舒張壓均無明顯差異，見表3。

2.5依普利酮與厄貝沙坦兩組總的不良事件發生率相似（12.2%（5/41）VS 13.6%（6/44），P>0.05），其中依普利酮組出現性功能減退1例、月經紊亂2例、血鉀升高1例，肝酶增高1例；厄貝沙坦兩組出現肝酶增高2例、血肌酐增高1例、血鉀升高1例、皮疹2例。

3討論

依普利酮（eplerenone）是由輝瑞和法瑪西亞公司開發出來的一種藥，2004年在國外獲準上市，是一種特異性醛固酮受體拮抗劑對其他激素受體影響很少，對醛固酮受體具有較強的選擇性，而對雄激素和孕激素的受體親和力低[1]，很少產生螺內酯所引起的不良反應。基礎和臨床研究中均顯示依普利酮能較好地防治醛固酮參與的高血壓、心肌缺血、心力衰竭、心律失常、動脈粥樣硬化、終末期腎病及中風等疾病[2]。依普利酮可在充血性心力衰竭中可以抑制全身促炎癥反應分子的表達，還可以降低心衰大鼠血清TNF-α的含量[3]；依普利酮可降低大鼠腦醛固酮含量，減少細胞凋亡、皮質變薄，對自發性高血壓大鼠的腦損害有預防作用[4]；依普利酮在未降低血壓的情況下，改善自發性高血壓大鼠主動脈和頸動脈以中層厚度與腔徑比值、中層面積與腔面積比值增大和TGFβ1表達增高為特點的血管重構[5]。

依普利銅是選擇性醛固酮受體阻斷劑，因此不良反應較非選擇性醛固酮受體阻斷劑-螺內酯低。這主要因為螺內酯可同時作用于其它激素受體，長期使用會造成性欲低下、月經紊亂、男子女性化、陽痿等。依普利酮對雄性激素和孕酮受體的親合力比螺內酯低，對睪丸功能、排卵或靶器官重量沒有明顯的作用。可減少男性乳腺發育等不良反應的發生。依普利酮的主要不良反應有咳嗽、腹瀉、腹痛、心絞痛、心肌梗死、蛋白尿、頭痛、眩暈、疲乏、流感樣癥狀等，其它不良反應有男性乳房發育不正常，陰道出血、血鉀、甘油三酯、膽固醇、谷丙轉氨酶、谷酰轉移酶、肌肝、尿酸水平升高、血鈉水平降低[6]。本研究92例中輕度高血壓患者中41例服用依普利酮，出現谷丙轉氨酶增高1例，谷草轉氨酶增高1例、血鉀增高1例、尿酸增高1例、陰道出血2例、男性性功能減退1例與文獻報道一致。

原發性高血壓常伴有腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RASS）激活[7]和繼發性高醛固酮血癥，因此醛固酮受體拮抗劑是一類治療原發性高血壓的重要藥物。本研究以厄貝沙坦為對照觀察依普利酮治療輕中度高血壓的療效和安全性。結果提示依普利酮50 mg和100 mg口服1次/d可有效減低血壓，治療4w后收縮壓下降（16.96±9.72）mmHg，舒張壓下降（11.76±5.71）mmHg，治療12w后收縮壓下降（18.32±8.57）mmHg，舒張壓下降（13.97±5.31）mmHg，與前者相比無顯著差異，提示依普利酮治療的起效時間約為4w后；與厄貝沙坦相比，降壓效果無明顯差異，提示依普利酮降壓效果與厄貝沙坦相似。

總之，依普利酮治療輕中度高血壓安全有效，可作為臨床治療高血壓病的常規降壓藥之一。

參考文獻：

[1]Krum H，Gibert RE.Novel therapies bloking the reninangiotensin aldosterone system in the management of hypertension and related disorders[J].Hypertens，2007，25（1）：25-35.

[2]Ravis WR，Rcid S，Sica DA，et al.Pharmacokinetics of eplerenone after single and multiple dosing in subjects with and without renal impairmen[J].J Clin Pharmacol，2005，45（7）：810-821.

[3]軒楠，宋麗萍，邢海艷.依普利酮對阿霉素誘導心衰大鼠INF-α的影響[J].放射免疫學雜志，2009，22（1）：14-16.

[4]王雪，萬征，孫躍民，等.依普利酮對自發性高血壓大鼠大腦組織醛固酮與腦損害的作用[J].中國循證心血管醫學雜志，2009，1（5）：273-276.

[5]王偉偉，孫躍民，萬征，等.依普利酮改善自發性高血壓大鼠血管重構與降壓無關[J].中華高血壓雜志，2009，17（9）：912-916.

[6]劉福平.選擇性醛固酮受體阻斷劑-依普利酮概述[J].華北煤炭醫學院報，2008，10（4）：473-474.

[7]黨愛民，陳炳偉.腎素-血管緊張素-醛固酮系統基因多態性與原發性高血壓[J].中國循環雜志，2012，27：83-84.

編輯/申磊