中藥駱駝蓬抗腫瘤作用的研究進展

摘要：駱駝蓬為蒺藜科植物駱駝蓬屬多年生草木植物的全草，是維吾爾民族醫常用藥，其有效化學成分為生物堿，具有廣泛的藥理作用。自80年代我國學者首次報道了駱駝蓬總堿及駱駝蓬生物堿單體具有明確抗腫瘤作用，使該植物和其中的有效成分受到我國學者的重視。目前越來越多的研究集中在其抗腫瘤相關方面，本文就近年來駱駝蓬在抗腫瘤方面的研究進展進行綜述。

關鍵詞：駱駝蓬；抗腫瘤；研究進展

駱駝蓬（Peganum harmaia L）又名駱駝蒿、苦苦菜、臭草、臭牡丹，為蒺藜科（Zygophllaceae）植物駱駝蓬屬（Paganum）多年生草木植物的全草。駱駝蓬首載于阿維森納的《醫典》，也是維吾爾民族醫常用藥，維吾爾語叫阿德拉斯曼。它性平，味苦，辛，有毒，維吾爾醫學認為它具有堅固筋脈、助陽暖陰、消除黏稠體液、消散寒濕之氣等功能。主治筋脈軟弱、關節骨痛、咳嗽痰多、偏癱健忘、神昏頭痛、月經不調等癥[1]。我國有3個品種，即駱駝蓬（Peganum harmalaL）、駱駝蒿（P.nigellastrum Bge）和多裂駱駝蓬（P.multisectum（Maxim）Bobr）。主要分布在西北部新、蒙、陜、甘、寧干旱地區，駱駝蓬草和種子均可入藥，其中種子的藥用成分較高，其種子已被收載于新疆地方標準。

駱駝蓬植物的有效化學成分為生物堿，具有廣泛的藥理作用。駱駝蓬生物堿對心血管系統、呼吸系統和中樞神經系統有治療作用，同時還具有抗腫瘤、鎮痛、消炎及抗真菌、殺細菌、抗病毒、驅蟲等作用[2]。駱駝蓬種子中總堿含量約為3.92%～7.0%，主要成分為β-咔啉類生物堿和喹唑啉類，其中β-咔啉類生物堿的主要成分是駱駝蓬堿（harmaline HL）、去氫駱駝蓬（harmine HM）、去甲氧基駱駝蓬堿等。其中HL和HM含量高、結構穩定、具有明顯的抗腫瘤作用[3]。80年代后，我國學者首次報道了駱駝蓬總堿及駱駝蓬生物堿單體具有明確抗腫瘤作用，使該植物和其中的有效成分受到我國學者的重視。目前越來越多的研究集中在其抗腫瘤相關方面，現將其抗腫瘤方面的研究進展綜述如下：

1基礎研究

1.1抑瘤實驗

1.1.1體外實驗 早期的研究主要集中在抑瘤實驗。有實驗表明，駱駝蓬總堿對體外培養人視網膜母細胞瘤SO-RB50細胞極度敏感，駱駝蓬總堿對該細胞的IC50為1.437ug/ml[4]。王曉華等[5]用駱駝蓬全草的醇提取物和水提取物進行了體外抑癌試驗，結果表明，醇提取物和水提取物對白血病L-1210和K-562細胞均有一定的抑制作用，其中醇提取物的抗腫瘤作用最強。楊小平等[6]體外實驗表明，駱駝蓬總堿（TAH）對人鼻咽癌（CNE-2）和人（BEL-7402）肝癌細胞、胃癌（MGC-803）細胞株均有顯著性生長抑制作用，藥物作用48h的IC50分別為4.0、17.3、24.3ug/ml。何中秋等[7]運用體外細胞毒試驗，計算去氫駱駝蓬堿對白血病K-562、宮頸癌Hela細胞株平均細胞生長抑制率，其中K-562細胞生長半數抑制濃度IC50為3.8ug/ml，Hela細胞生長半數抑制濃度IC50為13.1ug/ml，以上結果均提示對各種腫瘤細胞有明顯抑制作用。王錦軍等[8]運用MTT法測試7個消化道腫瘤株的活性并對量效關系進行了總結，結論是去氫駱駝蓬堿體外對抗人食管癌細胞株TE1和TE13、人胃癌細胞株BGC823和HGC27、人胰腺癌細胞株AsPC1、小鼠肝癌細胞株H22、小鼠結腸癌細胞株Colon26的活性明顯，去氫駱駝蓬堿可以應用于消化道腫瘤的治療中。徐小平等[9]研究了駱駝蓬總堿（TAH）對體外培養腫瘤細胞的抑制作用，結論是TAH各質量濃度對鼠源S180肉瘤細胞、H22肝癌細胞、人源HepG2肝癌細胞均有較好的抑制作用。張慶麗等[10]通過體外實驗發現駱駝蓬總生物堿對人肺腺癌細胞NCI-446和人宮頸癌Hela細胞的生長及集落形成均有明顯的抑制作用，而對人大腸癌細胞SWWC116細胞的影響較低。以上體外實驗研究結果表明，駱駝蓬總堿對多種體外人癌細胞有強細胞毒作用，有明顯抑瘤作用。

1.1.2 體內實驗 何中秋等[7]研究了駱駝蓬總堿（TAH）對小鼠移植性腫瘤體內腫瘤細胞的作用，抑瘤試驗采用S-180、肝癌H22及艾氏腹水癌等荷瘤小鼠。結果TAH對小鼠移植性腫瘤的抑制率為28.94%～46.77%，對腫瘤細胞的平均生長抑制率為83.41%～92.30%，顯示TAH對腫瘤細胞在體內有明顯的抑制作用。楊小平等[11]進行了駱駝蓬總堿對裸鼠移植性腫瘤生長影響的實驗，結果表明，駱駝蓬總堿（60mg/kg）對裸鼠移植人肝癌BEL-7402和胃癌MGC-803的生長有明顯的抑制作用，抑制率分別為60%和48.4%。體內實驗結果也表明，駱駝蓬總堿對多種腫瘤細胞有明顯抑制作用。

1.2機制研究 近期的研究主要集中在機制研究。目前，中藥有效成分抗腫瘤作用的分子機制研究取得較大進展。主要通過通過誘導細胞凋亡、細胞毒性作用、抑制核酸合成、調節細胞信號轉導等機制發揮抗腫瘤作用[12]。近期對駱駝蓬堿類化合物的抗腫瘤機制主要集中在以下幾個方面：①抗腫瘤增殖和誘導腫瘤細胞凋亡[13]；②對DNA拓撲異構酶（DNA topoisomerase）I和II具有抑制作用，尤其是對DNA拓撲異構酶II的抑制作用[14]；③對細胞周期蛋白依賴性激酶產生特異性抑制作用。

1.2.1抗腫瘤增殖和誘導腫瘤細胞凋亡 程序性細胞死亡即凋亡，其在腫瘤的發生、發展和治療中起到重要作用，目前分為凋亡性細胞死亡和自噬性細胞死亡[15]。其中細胞凋亡是多種基因相互作用、綜合調節的結果。細胞凋亡過程受促凋亡基因P53、fas等和抑凋亡基因如Bcl-2、survivn等共同調節[16]。謝燕等[17]從細胞凋亡的角度研究了駱駝蓬總堿（TAH）的抗腫瘤的機制，結果表明，在一定劑量和作用時間范圍內，TAH有誘導人宮頸癌HeLa細胞凋亡作用，還存在細胞毒性等其他機制，抗腫瘤作用是多種機制共同作用的結果。宋震亞等[18]研究了去氫駱駝蓬堿（HM）對胃腺癌SGC-7901細胞凋亡的作用，通過多種方法觀察到：細胞形態有核固縮與核斷裂的凋亡現象，流式細胞儀測定細胞周期的G1期前有亞二倍體的凋亡峰，基因組DNA瓊脂糖凝膠電泳檢測到明顯的凋亡梯狀條帶。從而證實，HM能誘導人胃腺癌SGC-7901細胞的凋亡。自噬具有維持細胞自我穩態、促進細胞生存的作用，但自噬的過度激活或者持續激活也可以引起細胞死亡[19]。如甲磺酸伊馬替尼等抗癌藥可誘導自噬性死亡[20]。張曉凱等[21]研究表明：鹽酸去氫駱駝蓬堿可誘導人胰腺癌AsPC-1細胞發生凋亡，同時發現鹽酸去氫駱駝蓬堿可誘導腫瘤細胞自噬的發生。李強等[22]通過多種實驗表明去氫駱駝蓬堿對人肝癌HepG2細胞有增殖抑制作用，并誘導其凋亡。去氫駱駝蓬堿可以誘導JNK信號通路活化，使p-JNK蛋白表達隨藥物濃度增加明顯上調。劉俊玲等[23]發現去氫駱駝蓬堿（HM）對白血病Jurkat細胞有明顯的生長抑制作用，其增殖抑制作用與誘導細胞凋亡有關；Bcl-2與ICAD在Jurkat細胞中均有表達，且隨藥物濃度的增高表達量逐漸降低。bcl-2與ICAD在去氫駱駝蓬堿誘導Jurkat細胞凋亡的信號傳導途徑中可能是重要的調控因子。

1.2.2對DNA拓撲異構酶I和II抑制作用 DNA拓撲異構酶是催化三維構象轉變的酶，直接與細胞增殖、復制、基因表達以及抗癌藥的研究密切相關，成為抗腫瘤藥等化療藥物作用的重要靶點之一。有研究報道，駱駝蓬種子提取物和其中的β咔保啉生物堿DNA拓撲異構酶I具有抑制作用[24]。王長虹等[14]從實驗中得出，低濃度時，駱駝蓬中所含生物堿對DNA拓撲異構酶II均有不同程度的抑制作用，且駱駝蓬提取物（總生物堿）的作用，強于HAR、HAM和HAL等單體生物堿，說明對DNA拓撲異構酶II的抑制是駱駝蓬生物堿發揮抗癌作用的機制之一。

1.2.3對細胞周期蛋白依賴性激酶特異性抑制作用 有實驗結果表明去氫駱駝蓬堿的衍生物DH-332對人結腸癌細胞株HCT116體外侵襲能力有一定的抑制作用，不但可以抑制HCT116細胞與多聚賴氨酸的黏附，而且可以降低HCT116細胞的侵襲，運動能力。但是對于作用機制和體內作用效果尚不清楚，還需進一步研究[25]。去氫駱駝蓬堿通過與ATP-Mg2+競爭，對細胞周期蛋白依賴激酶CKD1/cyclinB、CKD2/cyclingA和CDK5/p25產生特異性抑制作用[26]，成為其發揮抗癌作用的新作用靶點，而對絲氨酸、蘇氨酸、絡氨酸激酶不產生影響。

2臨床研究

新疆醫學院從1980年起，單獨使用駱蓬總堿（駱駝蓬總堿片、駱駝蓬注射液）治療21例消化道腫瘤患者，有效率為85.7%（18/21），而且該藥能迅速改善臨床癥狀，使原來不適合于接受手術治療的患者可以采取外科切除[27]。齊海等[28]給予57例未經放、化療、免疫制劑或中藥等各種抗癌治療的食管鱗癌患者駱駝蓬總堿片（10mg/m1）、針劑（5mg/支）。臨床提示：用藥后食管癌患者梗阻緩解達55.5%，毒副作用發生率6%（2/31）。中國藥科大學自制去氫駱駝蓬堿口服乳劑，從小鼠體內試驗顯示：去氫駱駝蓬堿口服乳劑組，在胃、肺、肝、心等臟器中的藥物分布均高于混懸液組。在胃內去氫駱駝蓬堿水平明顯高于其他臟器，并在較高濃度維持較長時間。提示去氫駱駝蓬堿口服乳劑臨床治療胃癌等消化道腫瘤有良好的發展前景，乳劑可能是較好的劑型選擇[29]。新疆維吾爾自治區維吾爾醫院的維吾爾抗癌制劑（駱駝蓬、豆蔻等5味藥組方的蜜膏），1993年迄今，治療癌癥患者百余例，有效率達77.2%[30]。中國醫科大學附屬盛京醫院藥劑科，以駱駝蓬植物的種子提取物為原料，加以輔料制成哈林膠囊，臨床用于治療胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及其惡性腫瘤[31]。

在新疆，道地藥材駱駝蓬資源豐富，價格低廉，為了使其更好地造福于人類，發揮其抗腫瘤作用，研制出新的制劑是今后努力的目標。相信隨著分子生物學、中藥藥理學研究的深入，中藥駱駝蓬抗腫瘤作用的機制，尤其是對分子生物學機制會進一步闡明，為臨床用藥提供可靠的理論依據。對于中醫藥走向世界，貢獻人類，弘揚中醫藥文化具有重要的意義。

參考文獻：

[1]鄧繼華，徐鴻，劉曉方.維藥駱駝蓬子質量標準的研究[J].中國民族醫藥雜志，2008，1（1）：45-46.

[2]武姍姍，張洪亮.駱駝蓬研究現狀[J].新疆中醫藥，2011，29（6）：61-62.

[3]胡承波，梅林，龍春.中藥駱駝蓬研究進展[J].中國藥業，2007，16（8）：61-62.

[4]金捷.駱駝蓬總堿氟尿嘧啶對視網膜母細胞瘤細胞系SO-RB50生物效應[J].中山醫學大學學報，1990，11（4）：24.

[5]王曉華，王宏，何安光，等.駱駝蓬全草提取物抗腫瘤作用體外實驗研究[J].中國醫科大學學報，1996，2（3）：240-242.

[6]楊小平，潘啟超，謝冰芬，等.駱駝蓬總堿抗腫瘤及其協同腫瘤作用[J].中草藥，1998，22（9）：609-611.

[7]何中秋，李英輝，張晶.駱駝蓬鹼抗癌作用的研究[J].遼寧藥物與臨床，2000，3（3）：106-107.

[8]王錦軍，張秀梅，羅磊，等.去氫駱駝蓬堿體外對抗消化道腫瘤株的活性和對小鼠脾細胞增殖反應的抑制作用[J].中國現代應用藥學雜志，2008，25（7）：607-608.

[9]徐小平，蘇潺潺，楊云云，等.駱駝蓬總堿體外抗腫瘤實驗研究[J].西北藥學雜志，2011，26（2）：116-118.

[10]張慶麗，敖恩寶力格.駱駝蓬總生物堿的體外抗腫瘤作用[J].醫學信息，2012，25（1）：120-121.

[11]楊小平，潘啟超，李春杰.駱駝蓬總堿對裸鼠移植性腫瘤生長的影響[J].北京實驗動物科學，1992，9（4）：54.

[12]鄒夏慧，張琨和.中藥抗腫瘤作用分子機制研究進展[M].國外醫學腫瘤分冊，2005，32（1）：17-19.

[13]SONG ZY，LIU J，LU XL，el al，Harmine induce ap-optosis in human SGC-7901 cells[J].J Chin Med Mate-rials，2006，29（6）：571-573.

[14]王長虹，程雪梅，劉忠淵，等.駱駝蓬種子提取物及其β-咔保啉生物堿對DNA拓撲異構酶II活性的抑制作用[J].中國臨床藥理學雜志，2008，24（5）：422-425.

[15]KIM KW，MUTER RW，CAO C，et al.Autophagy for cancer therapy through inhibition of pro-apoptotic proteins and mammalian target of rapamycin aijnaling[J].J Biol chem，2006，28J（48）：36883-36890.

[16]Ambrosini G，Adida C，Altieri DC.A novel anti-apotosisgene，survivin，expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med，1997，3（8）：917-921.

[17]謝燕，羅天錫.駱駝蓬總堿誘導人宮頸癌HeLa細胞凋亡的研究[J].腫瘤，1998，18（3）：131-133.

[18]宋震亞，劉濟仁，盧新良，等.去氫駱駝蓬堿誘導人胃腺癌SGC-7901細胞凋亡[J].中藥材，2006，29（6）：571-573.

[19]MIZUSHIMA NY，OHSUMI Y.Role of the Apgl2 conjugation system in mammalian autophagy[J].Inter J Biochem Cell Biol，2003，35（5）：553-561.

[20]KANZAWA T，GERMANO IM，KMATA T，et al.Role of autophagy in temozolomide-induced cytotoxicity for malignant glioma cells[J].Cell Death Differention，2004，11（4）：448-457.

[21]張曉凱，曹明溶，張鵬，等.鹽酸去氫駱駝蓬堿誘導人胰腺癌AsPC-1細胞凋亡[J].暨南大學學報：自然科學與醫學版，2013，34（2）：160-164.

[22]李強，曹明溶，劉志龍，等.去氫駱駝蓬堿誘導HepG2細胞凋亡并增強其對5-氟尿嘧啶和順鉑的敏感性[J].中國病理生理雜志，2013，3（2）：60-64.

[23]劉俊玲，烏慶超，王朝暉，等.去氫駱駝蓬堿誘導急性白血病Jurkat細胞凋亡及其機制[J].光明中醫，2012，27（2）：242-244.

[24]Sobhani AM，Ebrahimi SA，MahmoudianM.An in vitro evaluation of human DNA topoisomerase I inhibition by peganum harmala L.seedsextract and itsβ-carboline alkaloids[J].J pharm sci，2002，5：19-23.

[25]宋婧，周佳，平鋒鋒，等.去氫駱駝蓬堿衍生物DH-332對人結腸癌細胞株HCT116體外侵襲能力的影響[J].現代腫瘤醫學，2013，21（7）：1440-1443.

[26]Song Y，Kesuma D，Wang J，et al.Specific inhibition of cyclin-dependent kinases and cell proliferation by harmine[J].Biochembiophys Res Commum，2004，317（1）：128-132

[27]李春杰，劉得璽，潘啟超，等.駱駝蓬抗I離化學成分的分離鑒定和藥理實驗研究[J].新疆醫學院學報，1987，10（1）：27-31.

[28]齊海，馬特，王仁裕，等.駱駝蓬混合生物堿治療食管鱗癌57例臨床病理觀察[J].中華胸心血管外科雜志，1991，7（1）：37-38.

[29]湯明輝，平其能.去氫駱駝蓬堿口服乳劑體內外定量評價[J].廣東藥學院學報，2002，18（2）：30-33.

[30]Goeller L，BergstroemM，Nilsson S，et al.MAO-Aenzyme binding in bladder cancer characteried with llc hmrtnine in，frozen section autoradiography[J].OncolRep.1995，245（717·721），CA1995，123：5324x.

[31]徐英宏，姜清華，段旭，等.高效液相色譜法測定哈林膠囊中去氫駱駝蓬堿與駱駝蓬堿含量[J].醫藥導報，2007，26（12）：1505-1506.編輯/申磊