重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療后循環腦梗死的臨床研究

張莉文，徐家立，劉新亞，何冬梅，李冠宇，龔大偉，徐德友，沈華超，郭彥勇，李康睿

后循環又稱椎基底動脈系統，由椎動脈、基底動脈和大腦后動脈組成，主要供血給腦干、小腦、丘腦、枕葉、部分顳葉及上段脊髓［1］。大約有20%的腦梗死發生在后循環，其梗死將可能導致這些重要結構的缺血、壞死，引起嚴重的神經功能缺損。在臨床上患者病情重，進展快，早期合并意識障礙多，預后差，病死率高。因此，早期進行溶栓治療顯得尤為重要，可以使部分閉塞的血管獲得再通，從而降低致殘率、提高存活率、改善患者的預后。美國國立神經病學與卒中研究院（NINDS）首次證實缺血性卒中患者使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt－PA）治療可獲益，但是卻把椎－基底動脈梗死患者排除在外［2］。本研究通過病例對照研究設計，回顧性分析后循環腦梗死患者接受rt－PA 靜脈溶栓治療的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2010年1 月—2014 年12月我院神經內科住院治療的后循環腦梗死患者臨床資料，根據預先制訂的納入、排除標準選取符合要求的研究對象。本研究計納入研究對象53 例，男性31例，女性22 例，年 齡69.8 歲±10.8 歲（45 歲～91歲），≥80歲9例（17%）。溶栓組27例，非溶栓組26例。溶栓組與非溶栓組發病時間差異無統計學意義，溶栓組平均發病時間為3.8h±1.1h（1.5h～6h），發病時間在3h以內者8例（29.6%）、3h～4.5h者12例（44.4%）、4.5h～6h者7例（25.9%）。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合NINDS急性缺血性腦卒中患者；符合牛津郡社區卒中項目（OCSP）分型的后循環腦梗死患者；年齡≥18歲；發病6h以內；頭顱CT 或者MRI排除腦出血；患者本人或家屬簽署了溶栓治療的知情同意書；臨床資料完整的患者。排除標準：存在溶栓治療禁忌證的患者；其他不適合作為研究對象的患者。

1.3 研究方法 ①依據病歷資料提取研究對象臨床數據，包括年齡、性別、危險因素、病史、癥狀及體征、影像學檢查、實驗室檢查及治療方案等；記錄就診時的NIHSS評分。②依據研究對象是否接受rt－PA 靜脈溶栓治療將其分為溶栓組和非溶栓組。溶栓組給予rt－PA（0.6mg／kg或0.9mg／kg，最大劑量不超過90 mg）溶栓治療，其中10%靜脈注射1min，90%靜脈滴注1h，溶栓后24h復查頭顱CT，若無出血則加用抗血小板聚集或抗凝等治療。非溶栓組不給予rt－PA 溶栓治療，直接給予抗血小板聚集或抗凝等治療。③隨訪：發病24h、7d及12周后的美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評分；發病24h及7d后的腦出血轉化情況；12周后的死亡情況。④評價指標：NIHSS≤1分或較基線水平改善≥4分定義為早期（24h、7d）改善［1］。根據上述指標評價rt－PA 靜脈溶栓治療的療效。評價rt－PA 治療后循環腦梗死的安全性指標為腦出血轉化、患者死亡情況。腦出血轉化評價指標分為無癥狀性腦出血（Ⅰ型）和癥狀性腦出血（Ⅱ型）。

1.4 統計學處理 計量資料符合正態分布的采用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗方法分析；不符合正態分布則采用中位數（四分位數間距）表示，采用秩和檢驗分析。計數資料以頻數或百分數表示，采用交叉表χ2檢驗分析，如理論頻數≤5，采用Fisher確切概率法。應用多因素Logistic回歸分析探索腦出血和死亡的危險因素。采用SPSS 軟件包分析，以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 溶栓組與非溶栓組基線情況 Kolmogorov－Smirnov檢驗表明所有計量數據均為正態分布。溶栓組和非溶栓組患者間基線資料差異無統計學意義（見表1）。

2.2 療效分析 發病24h及7d后兩組NIHSS評分無統計學意義。溶栓組24h、7d早期改善情況優于非溶栓組。發病12周后隨訪結果顯示：溶栓組與非溶栓組的NIHSS評分差異無統計學意義（見表2）。

2.3 安全性分析 出血轉化情況分析顯示24h、7d后53例研究對象中有4例發生腦出血，溶栓組3例，其中1例為癥狀性腦出血，非溶栓組1例為癥狀性腦出血，溶栓組與非溶栓組腦出血和癥狀性腦出血（P＝1.00）比較差異無統計學意義。12周后隨訪，53例研究對象無失訪病例，死亡1 1例，其中溶栓組5例（18.5%），非溶栓組6例（23.1%），差異無統計學意義（P＝0.68）。詳見表2。

表1 后循環急性腦梗死患者溶栓組與非溶栓組基線信息比較

表2 rt－PA 治療后循環急性腦梗死患者療效及安全性比較

2.4 腦出血及死亡危險因素分析 多因素Logistic回歸分析表明，下述因素均非腦出血或死亡的獨立危險因素（P＞0.05）：是否溶栓治療、發病時間（6h 以內）、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、房顫、冠心病史、腦梗死病史、服用抗血小板／華法林藥物史、收縮壓、舒張壓、NIHSS評分、血紅蛋白、血小板計數、紅細胞壓積、INR、APTT、纖維蛋白原、總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油。

3 討 論

腦細胞可逆性缺血轉為不可逆梗死，為一漸進發展的動態過程，受到血管閉塞部位、側支循環情況等多種因素的影響［3］。對于后循環腦梗死，早期治療的關鍵是盡早開放側支循環，搶救缺血半暗帶區腦組織，恢復缺血區腦血流供應，減少腦組織的不可逆性損傷。

重組組織型纖溶酶原激活劑是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物，時間窗內溶栓是唯一被證實可以減少急性缺血性卒中生存患者殘疾率的治療方法［4］。在經典的溶栓干預模式下，時間窗是溶栓干預決策的一個重要參考指標，自NINDS研究以來的20年當中，溶栓時間窗在早期一直被公認為3h；直到2010年公布的ECASS Ⅲ研究，才首次證實急性缺血性卒中發病3h～4.5h溶栓仍可以獲益，后逐漸將時間窗擴展至4.5h［2，4，10］。雖然亞組分析發現急性椎－基底動脈腦梗死患者可從rt－PA 治療中獲益，但證據缺乏足夠的推薦力度；并且所謂的溶栓時間窗一直都是針對前循環腦梗死而言的，對于后循環腦梗死的溶栓治療時間窗尚未達成一致意見，更無明確的規定。有文獻報道，后循環腦梗死病死率高、側支循環豐富，溶栓時間窗根據具體情況可放寬至12h～24h，甚至更長。而近期公布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中也指出，由后循環大動脈閉塞導致的嚴重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經過嚴格選擇后可在有條件的單位進行動脈溶栓，雖目前有在發病24h內使用的經驗，但也應盡早進行避免時間延誤（Ⅲ級推薦，C級證據）。目前在國際上和國內，前循環缺血性疾病的溶栓治療無論是動物實驗還是臨床試驗研究都是比較成熟的；而在后循環缺血性卒中溶栓治療研究中，尚缺乏相應的動物實驗，臨床試驗研究也多為回顧性研究，極少有大樣本的隨機對照性研究，其原因可能是此類患者病情均較重、病死率高。本研究旨在評估rt－PA靜脈溶栓治療后循環腦梗死的有效性和安全性。

NIHSS評分是廣為人知的評價急性卒中患者神經功能缺損程度的量表，其信度和效度經臨床試驗證實較高。它衡量腦卒中嚴重程度，梗死部位越重要、面積越大，NIHSS評分越高、預后越差，而治療前后NIHSS評分的變化是判斷療效的一個重要指標。然而，在此需要指出的是：雖然目前臨床上廣泛使用NIHSS 評分，來評估后循環腦梗死的神經功能缺損程度；但是評價NIHSS信度和效度的臨床實驗納入人群大多數選擇前循環卒中患者，后循環卒中患者并未進行全面的評價，該量表在后循環卒中所分配的分值權重較前循環少［11］。所以，有人提出改良MRI－PC－ASPECTS聯合NIHSS預測后循環缺血性腦卒中功能預后的準確性更好［12］，此提議臨床上尚未被廣泛采用。

本研究采用發病時間窗在6h內的后循環腦梗死患者，分別給予rt－PA 溶栓治療和非溶栓治療，評價治療的療效。發現溶栓組與非溶栓組縱向比較（24h、7 d、12周）NIHSS評分均有所下降，但兩組間比較差異無統計學意義。然而，基于NIHSS 評分的早期改善率，溶栓組卻明顯高于非溶栓組，提示rt－PA 溶栓可改善后循環腦梗死患者的神經功能，在臨床應用中是有效的。

雖然靜脈使用rt－PA 的療效已得到肯定，但腦出血轉化是溶栓治療的主要并發癥，可導致患者病情急劇惡化甚至死亡，從而給臨床靜脈溶栓帶來顧慮，使部分患者在有限的時間窗內失去治療機會［13］。本研究表明，溶栓組出血轉化情況較非溶栓組有所增加，但兩者比較差異無統計學意義。即與非溶栓治療比較，rt－PA 靜脈溶栓治療后循環腦梗死患者并未明顯增加患者的出血轉化和死亡風險，提示rt－PA 靜脈溶栓治療后循環腦梗死是相對安全的。雖然有研究表明，許多獨立危險因素可造成溶栓后腦出血轉化，如基線收縮壓、基線舒張壓、基線血糖、心房纖顫等，但這些結果基本基于前循環腦梗死的研究，而缺乏后循環腦梗死的研究數據。本研究的多因素Logistic回歸分析表明，那些可能增加前循環溶栓后出血轉化風險的危險因素，在后循環腦梗死患者的溶栓治療中卻沒有造成相應的風險。但該結論因樣本量偏小，尚需進一步證實。

綜上所述，使用rt－PA 對后循環腦梗死患者進行靜脈溶栓治療，能夠改善發病24h及7d的神經功能。與傳統非溶栓治療方式比較，rt－PA 沒有增加出血轉化和患者死亡的風險。由于本研究為回顧性研究，且樣本量偏少沒有進行分層分析，因此rt－PA 治療后循環腦梗死患者的療效與安全性尚需進一步評價。

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