急性腦梗死患者MMP－9、hsCRP、IL－6與頸動脈粥樣硬化斑塊關系的臨床評價

王金樹，王力軍，陳步巍，裴 芳，尉杰忠，2，紀 寧，2

急性腦梗死（ACI）具有發病率高、致殘率高、復發率高、死亡率高、治療費比例高等特點，在我國疾病死亡原因中占第2位，給社會和家庭帶來沉重負擔。頸動脈粥樣硬化（CAS）斑塊脫落以及在斑塊基礎上形成的血管狹窄是引發ACI的主要原因之一。研究顯示，CAS的炎癥反應在粥樣斑塊不穩定和斑塊纖維帽的破裂上起著關鍵性作用，對CAS斑塊穩定性的評價和監測研究已經成為防治ACI的重要方法［1］?；|金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、血清高敏C 反 應 蛋 白（high sensitive C－reactive protein，hsCRP）、白細胞介素－6（interleukin－6，IL－6）均為重要的炎癥因子，其對ACI的發生、發展以及動脈硬化斑塊從穩定向不穩定進展過程中起到極為重要的作用［2］。本研究通過對ACI患者血清MMP－9、hsCRP、IL－6的測定，進一步了解血清標志物水平與CAS及斑塊穩定性的關系，為快速診斷和評價該類疾病的嚴重程度提供臨床試驗依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入住我院神經內科發病3d 內的ACI患者112例。入選條件：符合第四屆全國腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準［3］；頭顱核磁彌散成像檢查確診并臨床資料完整者。頸內動脈供血區局灶性神經功能缺失。體征且持續24h以上。排除標準：心房纖顫及感染性心內膜炎等明確為心源性的腦栓塞病患；嚴重心、肝、腎疾病及惡性腫瘤等；有自身免疫性疾病或服用免疫抑制劑病患；近1年有腦卒中、心肌梗死或進行過大手術者；近2周內有感染史者及入院后有繼發感染征象者。112例患者中，男65 例，女47 例，年齡71.2歲±12.4歲；高血壓病81例，高脂血癥62例，糖尿病31例。入院后行頸動脈彩超，依據多普勒超聲結果將其分為軟斑塊組（31 例）、硬斑塊組（53例）、無斑塊組（28例）。選取30名同期于我院常規體檢的未患缺血性腦卒、腫瘤、自身免疫性疾病、感染疾病的老年人為作為正常對照組。4 組在性別、年齡等方面比較具有可比性（P＞0.05）。

1.2 儀器及方法

1.2.1 頸動脈超聲檢側 采用日立阿爾卡多普勒超聲系統。受檢者取仰臥位，分別檢測頸總、頸內及頸外動 脈 分 支 的 內－中 膜 厚 度（intimamediathickness，IMT）。CAS的斑塊定義為頸動脈系統內任一血管節段存有突進管腔中的回聲結構，其表面不光滑或IMT＞0.13cm。斑塊呈強回聲，部分伴聲影，高低不平者為硬斑，屬于穩定性斑塊；斑塊回聲強弱不等，突于管腔，連續者為軟斑，屬于易損性斑塊［4］。結果以發現CAS斑塊者為陽性，只計例數，不計斑塊數。

1.2.2 MMP－9、hsCRP及IL－6檢測 4組在入院后次日晨，空腹靜脈采血5 mL，即3 000r／min離心10 min，取上清液裝于EP管，置于－70℃冰箱冷凍，送山西大同大學腦科學研究所一批次處理。應用酶聯免疫吸附法檢測MMP－9、hsCRP、IL－6的水平，試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司，嚴格按說明書操作步驟操作。

1.3 統計學處理 應用SPSS12.0 統計軟件分析。兩組間率的比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較應用方差分析。P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 CAS斑塊檢出率、MMP－9、hsCRP、IL－6水平ACI組112例病檢者出頸動脈粥樣斑塊共84例，其中軟斑31例，硬斑53 例，28 例無斑塊形成。對照組檢出13例均為硬斑。頸動脈粥樣斑塊檢出率ACI組明 顯高于對照組（7 5.0%vs 4 3.3%，χ2＝1 0.3 7，P＜0.01）。與對照組相比，ACI組血清MMP－9的水平高（t＝4.37，P＜0.01）；ACI組血清hsCRP 的水平高（t＝2.1 4，P＜0.0 1）；ACI組IL－6的水平高（t＝6.16，P＜0.01）。詳見表1。

表1 ACI患者與健康對照組頸動脈斑塊檢出率、MMP－9、hsCRP、IL－6水平比較

2.2 ACI中軟斑塊組、硬斑塊組、無斑塊組MMP－9、hsCRP、IL－6 水 平 比 較 軟 斑 塊 組MMP－9 的 水 平明顯高于硬斑塊組及無斑塊組（F＝2 1.3 7，P＜0.05）；軟斑塊組hsCRP 的水平明顯高于硬斑塊組及無斑塊組（F＝16.26，P＜0.05）；軟斑塊組IL－6的水平明顯高于硬斑塊組及無斑塊組（F＝18.56，P＜0.05）。詳見表2。

表2 ACI中軟斑塊組、硬斑塊組、無斑塊組MMP－9、hsCRP、IL－6水平比較

表2 ACI中軟斑塊組、硬斑塊組、無斑塊組MMP－9、hsCRP、IL－6水平比較

與無斑塊組比較，1）P＜0.05；與硬斑塊組比較，2）P＜0.05。

組別 n MMP－9（μg／L） hsCRP（mg／L） IL－6（pg／L）軟斑塊組 31 337±871）2） 6.63±2.091）2） 70.7±18.21）2）硬斑塊組 53 203±621） 4.96±1.161） 46.9±11.51）無斑塊組 28 116±11 2.81±0.64 18.9±6.5

3 討 論

CAS是引發腦梗死的重要原因之一。國內外眾多研究證實，在ACI患者中，有30%源自頸動脈病變，且與狹窄處不穩定型粥樣硬化斑塊密切相關［5］。CAS斑塊的不穩定性乃至斑塊纖維帽蓋的溶解破裂成為ACI關鍵性的病理改變，而動脈粥樣硬化的慢性炎癥反應在其中又起到了極其重要的作用［1］。如何尋找和識別不穩定性CAS斑塊目前已成為國內外一項新的研究熱點。而頸動脈超聲檢測已被肯定為評價CAS硬化斑塊性質、形態學改變和預測動脈硬化發生、發展及危險分層的常規方法和手段。但不同性質CAS斑塊的不穩定性與血清標志物的變化有無相關性仍不甚明確。

MMP是分解細胞外基質的蛋白酶類，其中MMP－9可通過降解血管基膜的主要結構成分而與動脈粥樣硬化缺血性腦損傷關系密切。有研究顯示，在CAS斑塊處可見MMP－9的表達及活性明顯升高，MMP－9能通過分解血管壁的細胞外基質，促使管壁平滑肌細胞突破周圍組織屏障以及由蛋白多糖和膠原形成的致密網孔，進而從中膜遷移至內膜，在此進行增殖并分泌大量的細胞外基質，最終形成CAS斑塊。除此，MMP－9還可損壞覆蓋在斑塊表層的纖維帽，減少其抵抗應力的能力，容易使斑塊發生破裂，進一步繼發血栓形成和機化，從而導致CAS進展和不穩定性斑塊形成［6］。炎癥及其相關血清標志物在動脈硬化和動脈硬化斑塊從穩定向不穩定發展變化中的作用尤為重要，它們與ACI的發生密切相關。hsCRP 是一種典型的急性時相反應蛋白，是反映機體各種急慢性炎癥的蛋白指標，被認為是最敏感的炎癥指標之一。臨床研究已證明hsCRP的表達增多與炎癥活動相關，能夠間接反映動脈硬化斑塊的不穩定性。hsCRP 增高也成為急性缺血性腦卒中一項獨立的危險因子［7］。國內研究通過對68例ACI患者行hsCRP檢測，結果發現ACI患者在發病后不同時間點血清hsCRP 水平均明顯高于對照組，提示hsCRP不僅是急性缺血性卒中的致病因素之一，而且還是缺血性腦卒中預后的重要標志物［8］。IL－6主要由活化的單核細胞和巨噬細胞分泌產生，其表達多少與炎癥反應輕重相一致［9］。另外，IL－6也可通過刺激巨噬細胞活化產生hsCRP 和MMP－9，增加血小板的聚集，促使血管平滑肌細胞增生，從而使動脈硬化進展及粥樣斑塊由穩定向不穩定發展［9］。

本研究通過對112例ACI患者CAS性質及血清MMP－9、hsCRP、IL－6的水平進行比較，結果發現ACI各組中MMP－9、hsCRP、IL－6水平均高于健康對照組（P＜0.01），軟斑塊組水平又明顯高于硬斑塊及無斑塊組（P＜0.05）。ACI患者血清MMP－9、hsCRP、IL－6水平與CAS斑塊穩定性密切相關，可能是不穩定性斑塊的臨床標志物。臨床可對具有一項或數項CAS危險因素的人群進行頸動脈超聲檢側，以判斷CAS的嚴重程度，同時結合相關生化指標及炎性因子的水平，為斑塊的穩定性評價及療效監測干預提供試驗依據。

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