晚期糖基化終末產物與阿爾茨海默病患者認知功能的關系

鄒慧蘭 張愛軍 張武昌 楊金鳳 郭宏偉 (武漢市武昌醫院神經內科，湖北 武漢 430063)

導致阿爾茨海默病(AD)的原發因素尚不明確，其發病機制十分復雜。目前認為AD是由遺傳因素、環境因素和代謝因素等多種因素共同作用所引起的一種病理過程。近年來大量研究發現AD發病與老齡代謝綜合征候群密切相關〔1〕。晚期糖基化終末產物(AGEs)是人體內的還原糖(葡萄糖)與蛋白質或脂質游離基發生不可逆反應所形成的〔2〕。免疫組化研究已經發現AD大腦的老年斑和神經纖維纏結中存在AGEs〔3〕。本研究旨在探討AGEs與AD患者認知功能的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 2010年2月至2012年3月我院神經內科門診或病房診治的90例AD患者為觀察組。均符合美國國立神經病語言障礙腦卒中和AD及相關疾病學會(NINCDS-ADR-DA)確立的AD診斷標準〔4〕。以同期門診體檢健康者30例為對照組。兩組年齡、性別組成、受教育年限均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 檢測內容 用簡明精神狀態量表(MMSE)量表評價認知功能。于入組后次日晨采集空腹時靜脈血，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，留置4 ml血清凍存于-70℃冰箱中待統一測定AGEs濃度。AGEs采用競爭性酶聯免疫吸附(ELISA)法測定(試劑盒由采用美國RD公司提供)，嚴格按說明書規定進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行t檢驗和Pearson線性相關分析。

2 結果

2.1 兩組AGEs濃度和MMSE評分比較 與對照組比較，觀察組AGEs濃度明顯升高，MMSE評分則明顯降低(P＜0.01)。見表1。

2.2 AD組中AGEs濃度與MMSE評分的相關性分析 AGEs濃度與MMSE評分呈顯著負相關(r=-0.512，P＜0.01)。

表1 兩組AGEs濃度與MMSE評分比較(±s)

表1 兩組AGEs濃度與MMSE評分比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.01

組別 n AGEs(ng/L) MMSE(分)30 96.34±11.27 27.52±3.13觀察組 90 177.54±18.121) 13.22±2.011)對照組

3 討論

AD是一種以進行性認知障礙和記憶損傷為主要臨床表現的中樞神經系統退行性病變。該病具有特征性神經病理和神經化學改變，但病因至今不明。近年來老齡化代謝異常與AD發病越來越受到醫學界重視。國內外眾多研究現已證實，糖代謝紊亂和AD發病機制有著密切聯系〔5〕。

AGEs是正常情況下機體內環境穩定和組織重建的必需分子，過度累積則會產生一系列的病理變化。研究表明〔6〕它主要是通過直接修飾蛋白質、脂質、核酸等以及與AGEs受體結合的方式直接或間接導致血管疾病的發生發展。本研究結果提示AD患者體內有AGEs過度累積現象，但它與AD發病之間孰因孰果，尚不得而知。

有學者利用免疫組化對β淀粉樣蛋白(Aβ)、AGEs等在AD及其他神經退行性病變的老年斑、神經纖維纏結、大腦淀粉樣血管病變中的位置進行定位時，發現AD大腦的老年斑和神經纖維纏結中存在AGEs，而錐體神經元和神經膠質細胞中存在在晚期糖基化終末產物受體(RAGE)〔7〕。當AGEs的聚積增多時，可刺激膠質細胞產生炎癥因子，上調RAGE，使得炎性反應進一步加劇〔8〕。

Stefanova等〔9〕研究表明炎癥反應可能是AD發病機制中的關鍵環節。參與患者腦內炎性反應的細胞主要是星狀膠質細胞和小膠質細胞，在Aβ刺激下，小膠質細胞激活并釋放炎性細胞，如白細胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-β等，后者的過度表達可促成Aβ的沉淀和老年斑的形成，同時還可誘導一氧化氮、補體、氧自由基等形成的增加，進一步作用于膠質細胞或神經元，促進其他炎性因子的產生，導致慢性炎癥，這對神經元凋亡與神經變性等有重大影響〔10，11〕。

本研究相關分析結果提示AD患者外周血AGEs濃度升高可能與患者的認知功能障礙有關。但患者外周血中AGEs是如何透過血腦屏障，到達靶效應腦區，進而參與AD的發病，則需要另行研究。

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9 Stefanova E，Wall A，Almkvist O，et al.Longitudinal PET evaluation of cerebral glucose metabolism in rivastigmine treated patients with mild Alzheimer's disease〔J〕.JNeural Transm，2006;113(2):205-18.

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11 Mosconi L，Brys M，Glodzik-Sobanska L，et al.Early detection of Alzheimer's disease using neuroimaging〔J〕.Exp Gerontol，2007;42(1-2):129-38.