老年糖尿病合并非酒精性脂肪肝與骨密度的關系及相關因素

何 儉 張祥捷 廖麗萍 林 晨 陳聞佳 張 怡 (福建省級機關醫院內分泌科，福建 福州 350003)

隨著生活方式的改變，肥胖、糖尿病的高發及人口的老齡化，老年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、骨質疏松患病率同步上升，成為老年人常見病多發病之一〔1〕。NAFLD作為代謝綜合征的一種重要組成成分與2型糖尿病(T2DM)密切相關〔2〕。而骨質疏松則與胰島素抵抗表現如中心性肥胖、糖尿病和代謝綜合征、NAFLD等密切相關。本文旨在探討老年T2DM合并NAFLD患者與骨密度(BMD)關系以及相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2012年12月住院老年T2DM合并NAFLD患者50例為脂肪肝組，另選性別年齡與之匹配的50例老年T2DM非脂肪肝病患者為對照組。脂肪肝組50例，男29例，女21例;年齡62～85歲，平均(69.5±8.7)歲。對照組男28例，女22例;年齡60～86歲，平均(70.1±8.3)歲。女性患者均已絕經。兩組性別、年齡無顯著差異，具有可比性。

1.2 診斷標準 ①T2DM按照美國糖尿病協會(ADA)2010年的推薦標準。②NAFLD根據2010年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪肝病診療指南》的臨床診斷標準〔3〕。所有入組病例排除有明顯的酗酒(每周＞20 g酒精)，長期服用糖皮質激素、內分泌疾病等其他疾病所致的脂肪肝患者及任何慢性病毒性肝病、膽汁淤積證據的病例。超聲影像中有明確的肝臟脂肪變性的表現，比如有光亮的肝臟回聲結構，小梁回聲迅速衰減，肝內微小結構消失等〔4，5〕。超聲檢查由富有經驗的影像科醫生使用4 MHz探頭完成。③代謝綜合征。病人如果有以下任何5條中的3條標準就被劃分為代謝綜合征:肥胖(BMI≥25 kg/m2)，高甘油三酯(TG)血癥(TG≥150 mg/dl或者已在服用降低TG藥物)，女性高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜50 mg/dl，高血壓(收縮壓≥130 mmHg舒張壓≥85 mmHg，或者已經在使用降壓藥物)，高血糖〔空腹血糖(FBG)≥100 mg/dl，或者使用降糖藥物，或者之前已經診斷過T2DM〕。因為無法對所有病人進行腰圍的測量，用總體肥胖替代腹型肥胖(比如，BMI≥25 kg/m2，亞洲就可診斷為肥胖并推薦進行減肥)〔6〕。④骨質疏松依據世界衛生組織的診斷標準，利用吸收雙能X線DXA測定:BMD值低于同類別成人的骨峰值＜1 s判定為正常，若下降1～2.5 s內判定為骨量減少，下降≥2.5 s判定為骨質疏松，若BMD下降程度與骨質疏松診斷標準相符合且患有骨折視為嚴重骨質疏松。BMD:T-Score(T值)，T值=(測定值-骨峰值)/正常成人BMD標準差〔7〕。

1.3 基本參數 每例患者均收集用藥，高血壓和其他重要藥物史。在體檢中，按照標準方法測量身高，體重和血壓。計算體重指數(BMI)。

1.4 生化檢測 禁食12 h才可采血進行檢測。采取靜脈血測FBG。依據現階段葡萄糖氧化酶法，其中胰島素及C肽均在空腹狀態下，利用羅氏Elecsys 2012全自動電化學發光免疫分析儀檢測。血脂:包括HDL-C及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、TG、總膽固醇(TC)。胰島素抵抗指數(IRI)=(FINS×FBG)/22.5，胰島素敏感指數(ISI)=1/(FINS×FBG)。

1.5 BMD測定 采用LEXXOS雙能X線骨密度儀，測定部位為右髖關節股骨頭，結果T值表示。每次測量前均行體模測試，測量的變異系數(CV)＜1%。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗，多元回歸分析。

2 結果

2.1 兩組各種代謝參數及BMD比較 脂肪肝組體重、BMI、FINS、空腹 C 肽(FC)、TG、LDL、尿酸、IRI、BMD 均較對照組顯著增高(P＜0.05)，而ISI顯著降低(P＜0.05)，見表1。

2.2 回歸分析 BMD作為應變量，NAFLD作為自變量。在校正了年齡、BMI后，發現BMD與NAFLD相關(β系數-0.069，95%可信區間-0.107～-0.030，P=0.001)。在校正了其他認為是骨質疏松危險因素的附加變量即抽煙酗酒后，這種相關性仍有顯著相關性(β系數-0.066，95%可信區間-0.105～-0.027，P=0.001)。而且，這種關聯在校正了代謝綜合征后仍有顯著相關性(β系數-0.043，95%可信區間-0.082～-0.004，P=0.031)。

表1 兩組代謝參數及BMD比較(x ± s，n=50)

3 討論

近年來研究揭示了糖尿病和高脂血癥、脂肪肝、骨質疏松之間的關系，代謝紊亂參與了糖尿病與高脂血癥的過程，在此基礎上糖尿病與脂肪肝的密切關系不言而喻，也有不少學者提出糖尿病與骨質疏松之間存著密切的正相關，即糖尿病患者罹患骨質疏松的概率遠遠高于非糖尿病患者，但其中的生化機制尚未完全明了。另有研究〔8〕表明，骨質疏松發病人群中糖尿病、高脂血癥等的發生率明顯高于非骨質疏松患者，認為骨質疏松發生機制同時貫穿于機體整個代謝過程。

研究顯示，普通人脂肪肝的發病率7%左右，而脂肪肝合并TD2M發病率高達40%，遠遠超過了普通人群的發病率且患者常伴有高血脂和肥胖等并發癥〔9〕。Ludwig等〔10〕最早發現非酒精性脂肪肝并提出，發現患者并無明顯飲酒史但具有與酒精性脂肪肝相近病理現象，NAFLD的形成原因很多，是多因素造成的疾患。高脂血癥、肥胖、糖尿病、高胰島素血癥均是NAFLD的高危因素〔11〕。本研究證實糖尿病合并NAFLD患者易伴發肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗等，可以得出NAFLD與代謝密切相關。胰島素抵抗是代謝綜合征發病的重要因素，報道顯示NAFLD的人群血漿抵抗素普遍偏高，與胰島素抵抗具有正相關關系〔12〕，與本研究結果相符。脂代謝紊亂與胰島素抵抗關系密切，濃度及胰島素(空腹狀態)升高和血漿HDL濃度下降密切相關，正常情況下，由于胰島素敏感酯酶的抑制，脂肪酸能被儲存而不釋放入血。糖尿病患者由于肝臟出現胰島素抵抗導致HDL水平降低，TG增高，血漿游離脂肪酸(FFA)水平升高從而引起脂代謝紊亂，出現大量脂肪進入肝細胞，在肝內蓄積的現象，形成脂肪沉著及肝細胞變性、腫大形成脂肪肝，所以胰島素抵抗成為NAFLD的發病重要因素。

近期一項在肥胖兒童中的關于NAFLD與T2DM、BMD關系的研究〔13〕認為:伴有NAFLD的肥胖兒童BMD明顯下降，考慮NAFLD導致慢性肝臟病變后引起骨質流失，故而導致BMD下降。來自韓國的一項研究〔14〕證實:絕經后女性伴NAFLD時BMD水平較無NAFLD顯著下降，腰椎BMD與NAFLD顯著相關，因此絕經后女性伴發NAFLD時有較高發生骨質疏松的風險。本研究結果類似。但是本研究中均為老年患者，未將絕經后女性與男性嚴格分開，性別影響在其中的作用有待研究。

眾所周知，NAFLD與血脂代謝紊亂密切相關，而血脂代謝又影響到BMD代謝。臨床研究提示高脂血癥人群具有骨量減少和骨質疏松的高風險，但仍存在較多爭議。中國的一項以社區為基礎的13 970例受試者(7 137例男性、4 585例絕經期前女性、2 248例絕經期后婦女)參加的橫斷面研究顯示，全身骨礦物質含量與TG、TC、LDL及HDL男性和絕經期前婦女和絕經期后婦女中都呈顯著負相關關系，其與HDL未見明顯相關關系，結果提示血脂水平與骨量和骨骼脆性密切相關〔15〕。脂質代謝紊亂與骨質疏松的發病機制與過氧化物酶體增殖物激活受體 γ、瘦素及骨髓脂肪和骨髓微循環有關〔16〕。

盡管有爭論，據報道代謝綜合征仍是骨質疏松的危險因素。代謝綜合征是以胰島素抵抗，并與心血管疾病包括中心性肥胖、血脂紊亂、高血壓和糖耐量減低等危險因素相互影響為特征的一種綜合征〔17〕。按照慣例來說，BMI被認為與骨量絕對相關。但是，當考慮到體重后，脂肪量或者中心性肥胖與低骨量密切相關〔18〕。這提示骨質疏松和體重之間的關聯復雜，超乎僅僅的負重影響。由于中心性肥胖導致的炎癥可能是在骨質疏松和代謝綜合征之間的一種介質。代謝綜合征與低級炎癥有關系，已知該炎癥通過幾種分子機制刺激了骨重吸收〔19，20〕。

本研究有很多局限性。首先，橫斷面設計阻止了NAFLD導致骨質疏松發展的確定性，需要在今后的縱向研究中得到證實。其次，雖然這項研究標明除了代謝綜合征之外，NAFLD是低骨礦物密度的一項獨立危險因素，但是沒有測量任何炎癥標志物比如C反應蛋白或者骨代謝的生化標志物。因此，不能確定任何低骨礦物密度在NAFLD中的發展機制。第三，因為不能為所有病例測量腰圍，用總體肥胖來替代腹型肥胖來定義代謝綜合征的病例，這成為一個局限。最后，沒有進行活檢來確認NAFLD組，同時根據超聲掃描的肝臟脂肪變性分組，這可能導致選擇的偏差。

綜上，T2DM合并NAFLD與胰島素抵抗及脂代謝紊亂具有密切關系，骨質疏松發病率在此類患者中明顯偏高。T2DM通過上述相互影響，大大增加了骨質疏松的發病率。因此，糖尿病患者除了需要對血糖進行嚴格控制外，還應采取降脂、降壓、減少體內肝臟脂肪沉積、改善胰島素抵抗等綜合措施。

1 Neuschwander-Tetri BA.Fatty liver and the metabolic syndrome〔J〕.Curr Opin Gastroenterol，2007;23(2):193-8.

2 Schwartz AV，Sellmeyer DE，Strotmeyer ES，et al.Diabetes and bone loss at the hip in older black and white adults〔J〕.J Bone Miner Res，2005;20(4):596-603.

3 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南〔J〕.中國肝臟病雜志，2010;2(4):43-8.

4 Joy D，Thava VR，Scott BB.Diagnosis of fatty liver disease:is biopsy necessary〔J〕?Eur J Gastroenterol Hepatol，2003;15(5):539-43.

5 Sanyal AJ.AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Gastroenterology，2003;123(5):1705-25.

6 World Health Organization.The Asia-Pacific perspective:redefining obesity and its treatment〔J〕.Health Communication，Sydney(2000)

7 原發性骨質疏松診治指南(2011年)〔J〕.中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011;4(1):2-17.

8 潘天榮，劉樹琴，王長江，等.2型糖尿病患者骨密度變化及其相關因素的探討〔J〕.中國骨質疏松，2002;8(4):318-20.

9 Hardwick PN，Fisher CD，Canet MJ.A diversity in antioxidant response enzymes in progressive stages of human nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Drug Metab Dispos，2010;38(12):2293-301.

10 Ludwig J，Viggjano RT，McGill DB.Nonalcoholic steatohepatitis:mayo clinic experience with ahitherto unnamed disease〔J〕.Mayo Clinic Proc，1980;55:342-8.

11 Giorgio B，Lucia M，Flora M，et al.Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease:the dionysos nutrition and liver study〔J〕.Hepatology，2005;42(1):44252.

12 劉 蓉，嚴 祥，何津春，等.非酒精性脂肪肝血漿抵抗素與肥胖和胰島素抵抗關系的研究〔J〕.中國實用內科雜志，2006;26(17):1333-6.

13 Pirgon O，Bilgin H，Tolu I，et al.Correlation of insulin sensitivity with bone mineral status in obese adolescents with nonalcoholic fatty liver disease〔J〕.Clin Endocrinol(oxf)，2011;75:189-95.

14 Moon SS，Lee YS，Kim SW.Association of nonalcoholic fatty liver disease with low bone mass in postmenopausal women〔J〕.Endocrine，2012;42:423-9.

15 Hsu YH，Venners SA，Terwedow HA，et al.Relation of body composition，fat mass and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women〔J〕.Am JClin Nutr，2006;83(1):146-54.

16 厲 婷，崔 燎.脂質代謝紊亂和骨質疏松〔J〕.中國骨質疏松雜志，2008;14(6):428-32.

17 Cornier MA，Dabelea D，Hernandez TL，et al.The metabolic syndrome〔J〕.Endocr Rev，2008;29(7):777-822.

18 Zhao LJ，Liu YJ，Liu PY，et al．Relationship of obesity with osteoporosis〔J〕.JClin Endocrinol Metab，2007;92(5):1640-6.

19 Jones DH，Kong YY，Penninger JM.Role of RANKL and RANK in bone loss and arthritis〔J〕.Ann Rheum Dis，2002;61(2):32-9.

20 Hofbauer LC，Schoppet M.Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANK system for bone and vascular diseases〔J〕.JAMA，2004;292(4):490-5.