羅格列酮治療肥胖型原發性高血壓的療效觀察

陳清波 楊永霞

[摘要] 目的 觀察鹽酸羅格列酮在肥胖的輕、中度原發性高血壓患者中的降壓作用，探討羅格列酮用于肥胖型原發性高血壓治療和（或）輔助治療的可能性。 方法 收集我院2014年3～12月心內科門診的肥胖型（體重指數>25 kg/m2）非糖尿病、排除慢性心功能不全的輕、中度原發性高血壓[140 mmHg<收縮壓<180 mmHg]患者42例（測定空腹血糖<5.6 mmol/L、餐后2 h血糖<11.1 mmol/L及糖化血紅蛋白<7%，排除糖尿病，心臟超聲測定LVEF>40%，排除心衰）。原服有降壓藥者停藥2周后進入實驗，原生活方式不變，只服用鹽酸羅格列酮4 mg，2次/d，療程4周。分析血壓下降情況。 結果 （1）治療4周后低危組收縮壓平均降低（12.8±0.8）mmHg，舒張壓平均降低（8.6±0.6）mmHg；高危組收縮壓平均降低（14.2±1.2）mmHg，舒張壓平均降低（8.2±0.8）mmHg。（2）血壓基線水平、體重指數高的高危組患者治療后與治療前比較糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖下降率分別為16.8%、20.0%、21.0%、25.0%。（3）在基線血壓水平較高、肥胖指數越大及有高血壓家族史的患者其降壓幅度更大。 結論 羅格列酮對肥胖的輕、中度高血壓患者顯示了良好的降壓效能，其降壓效果與胰島素抵抗程度呈正相關，在治療期間并未增加外周水鈉潴留而導致心衰的發生。

[關鍵詞] 胰島素增敏劑；羅格列酮；肥胖；高血壓

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）28-0022-03

肥胖是臨床心力衰竭有力的預測因子[1-3]，更是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，鹽酸羅格列酮作為胰島素增敏劑，通過增加肌肉對葡萄糖的利用，減少肝臟內源性葡萄糖的產生，促進脂肪的合成，抑制其分解而使體內代謝紊亂趨于正常，從而達到增加外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗及與胰島素抵抗有關的多種心血管危險因素。多項研究證實胰島素抵抗是原發性高血壓和2型糖尿病的共同發病基礎之一，40%～50%的糖尿病患者有高血壓，而非糖尿病人群為20%[4]，因此認為可能對高血壓尤其是肥胖型高血壓有作用。但Raji等[5]的研究中卻發現使用羅格列酮8 mg/d并沒有明顯的降壓作用。本研究觀察胰島素增敏劑鹽酸羅格列酮在單純肥胖的輕、中度高血壓患者中的降壓作用及其影響因素。探討胰島素增敏劑在肥胖的輕、中度高血壓患者在應用改善生活方式和至少3種藥物治療效果不理想成為難治性高血壓[6，7]的情況下或輔助治療的可能性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3～12月門診治療的42例肥胖型高血壓患者。年齡36～60歲，其中男30例，女12例。并根據其空腹血糖、糖化血紅蛋白、心衰NYHA分級，排除糖尿病、慢性心衰的臨床診斷。其中體重指數BMI 26～38 kg/m2，平均（28.2±3.6） kg/m2，收縮壓（SBP）140～178 mmHg，平均（146±10）mmHg，舒張壓80～120 mmHg，平均（88±8）mmHg，高血壓病程1～15年。優先按肥胖指數從高到低順序再結合收縮壓或舒張壓水平高低分為高危組和低危組，每組各21例。

1.2 研究方法

本研究征得患者的知情同意，原服用降壓藥物者在停用藥物2周后進入實驗，原生活方式不變。實驗中亦沒有服用其他任何抗高血壓藥物，只服用鹽酸羅格列酮4 mg（成都恒瑞制藥有限公司，國藥準字H20030569），2次/d，療程4周。指定專門的醫生用臺式水銀柱血壓計在患者靜息狀態下測定血壓，以mm Hg為單位。

1.3 觀察指標

觀察單純肥胖型高血壓患者只服用羅格列酮降壓藥物治療的血壓值下降情況及對空腹血糖及糖化血紅蛋白值的影響。對血壓降低及餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白值下降百分比與高危因素進行綜合分析。餐后2 h血糖下降率=（治療后-治療前）/治療前×100%，糖化血紅蛋白下降率=（治療后-治療前）/治療前×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

非糖尿病不伴心力衰竭的肥胖型高血壓患者，口服羅格列酮8 mg/d，治療4周。在血壓基線水平和體重指數高的高危組比血壓基線水平及體重指數低的低危組降壓作用更明顯，且服用羅格列酮在高危組的餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白值也相應下降（P<0.01）。見表1。兩組治療期間均未出現體重明顯增加和心衰的臨床表現。肝腎功能維持在正常范圍。

表1 兩組患者血壓及高危組餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白百分數

降低結果比較（x±s）

注：每天8 mg 的羅格列酮治療2周和4周后分別對兩組患者監測血壓值；只對血壓水平和體重指數高的高危組患者比較治療2周和4周后餐后血糖和糖化血紅蛋白下降率，差異有高度統計學意義（P<0.01）；兩組治療4周收縮壓及舒張壓下降比較，差異有高度統計學意義（*P<0.01）

3討論

代謝綜合征包含一系列促進心血管疾病發生發展的危險因子，從而使這些疾病患病率明顯增加[8]。胰島素抵抗的多重效應，使得成為代謝綜合征中最為重要的危險因素。盡管許多難治性高血壓都具有明顯的肥胖和胰島素抵抗，即使應用3種以上的標準降壓藥物也難以使血壓達標。但目前很多醫生還未意識到胰島素增敏劑有可能在原發性高血壓治療中發揮作用。在所有圍繞降低各種危險因素的治療下，其中增加外周胰島素敏感的藥物胰島素增敏劑具有很重要的價值[9]。李光偉[10]在大慶市第一人民醫院內科單純以羅格列酮作為高血壓降壓治療實驗也證實其降壓治療效果顯著。

肥胖者胰島β細胞分泌亢進，多存在高胰島素血癥，而高胰島素血癥是致高血壓的重要原因[11]。單純性肥胖者24 h胰島素分泌總量增加，肥胖者肝臟的胰島素清除率下降，認為肥胖者的高胰島素血癥是胰島素抵抗的代償結果。肥胖者的胰島素抵抗主要表現在骨骼肌，而脂肪組織的胰島素敏感性沒有明顯變化。結果使胰島素的脂肪合成作用增強、貯存增多，形成肥胖，尤其是中心性肥胖，肥胖是導致胰島素抵抗最主要的原因。

有研究證實，環境因素導致的腹型肥胖和脂質毒性作用是胰島素抵抗的原發事件，代謝綜合征發病的關鍵靶分子有過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）[12]，而過氧化物酶增殖物激活受體γ激動劑羅格列酮是臨床常用的增加胰島素敏感性的藥物，其通過逆轉肥胖者體內游離脂肪含量下降近50%，改善β細胞的功能，降低炎性標記物水平，改善高凝和內皮功能，促進胰島素受體的表達和活化，因而顯著改善胰島素抵抗，降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。噻唑烷二酮類藥物可以升高血管通透性，從而增加外周水腫導致心衰，所以水腫重的患者應該減少噻唑烷二酮類藥物的劑量或合用利尿劑。

原發性高血壓是發生糖尿病的預測因素[13]，胰島素抵抗與高血壓密切關聯，尤其是肥胖型高血壓的患者，已有大量流行病學的證據及一些前瞻性的研究提示高胰島素血癥是致高血壓的重要原因[14]，胰島素抵抗是原發性高血壓和2型糖尿病的共同發病基礎之一，本實驗結果與Raji等[5]的研究中卻發現使用羅格列酮8 mg/d并沒有明顯的降壓差異，可能主要是因為本實驗選擇對象均為肥胖患者存在不同程度的胰島素抵抗。

綜上所述，本實驗結果對基線血壓水平越高的肥胖型高血壓患者的降壓作用更明顯。袁慧娟等[15]觀察羅格列酮可以降低患者空腹血糖等，提示改善機體胰島素的敏感性能成為防治胰島素抵抗人群高血壓的有效措施，且顯示對于合并代謝綜合征的患者獲益更大。故建議肥胖高血壓患者的降壓治療除包括生活方式干預和標準的降血壓藥物之外，還應該包括改善胰島素的敏感性。胰島素增敏劑羅格列酮在肥胖型原發性高血壓患者降壓中可能發揮有益的作用。尤其在代謝綜合征的患者中獲益更多。但同時要指出，噻唑烷二酮類藥物的副作用主要有肝功能異常、水腫、體重增加、輕中度的貧血，甚至增加心血管疾病的風險，所以在服用噻唑烷二酮類藥物時一定要權衡利弊，并密切監測患者的肝腎功能，對出現體重增加、外周水鈉潴留及心衰時必須得調整用藥及停止該藥的使用。

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（收稿日期：2015-07-07）