全身熱療聯合XELOX化療方案應用于晚期胃癌療效觀察

耿煒 曹海英 張建宇 馬震宇

[摘要] 目的 觀察全身熱療聯合XELOX方案治療晚期胃癌的近期療效、不良反應及安全性。 方法 選取40例晚期胃癌患者，在治療前與患者溝通，取得同意后，將其分為聯用組和對照組。其中聯用組21例，采用全身熱療同步XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）化療的治療方法；對照組19例，單用XELOX化療方案。治療2周期后評價療效。 結果 聯用組和對照組客觀有效率分別為71.43%和31.58%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。聯用組與對照組1、2年生存率分別為38.10% vs 15.79%、28.57% vs 5.26%，差異均具有統計學意義（P<0.05）。聯用組骨髓抑制和胃腸道反應的發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 全身熱療聯合XELOX方案化療應用于晚期胃癌療效肯定，不良反應可以耐受，有臨床應用價值。

[關鍵詞] 晚期胃癌；全身熱療；卡培他濱；奧沙利鉑

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）28-0034-03

胃癌是我國發病率和死亡率均居第三位的惡性腫瘤[1]。據世界衛生組織統計，2012年我國胃癌發病人數40萬，死亡人數32萬。胃癌患者確診大多已屬于晚期，復發和轉移是影響預后的主要因素，其五年生存率不足20%[2]。晚期胃癌患者已無法手術治療，全身化療雖為主要治療手段，但通常不太敏感，療效甚微，因而晚期胃癌的綜合治療意義尤為重要。全身熱療對化療具有多種協同作用，因此其配合化、放療治療晚期胃癌成為綜合治療的又一重要補充途徑。我院腫瘤中心2009年1月～2012年12月采用全身熱療聯合XELOX方案治療晚期胃癌患者，取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2009年1月～2012年12月晚期胃癌患者40例，年齡34～76歲，平均（55.1±4.8）歲，治療期間聯用組中14例出現自覺癥狀，13例對照組患者有自覺癥狀，不良反應表現為胃腸道不適和骨髓抑制等。

病例納入標準：①所有病例均為鏡下活檢或手術后，經病理明確診斷為胃癌的患者；②KPS≥70分，預計生存期>6個月；③患者血常規、肝腎功能、電解質、心電圖、肺功能正常，無熱化療禁忌證；④有可測量的腫塊，測量方法采用CT或MRI，測得長徑及橫徑；⑤無上消化道出血、胃腸穿孔、重度感染等嚴重并發癥；⑥無腦轉移和嚴重心肺疾病；⑦患者或家屬簽署治療知情同意書。

40例患者中低分化腺癌19例，中分化腺癌7例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌8例；胃癌術后復發伴腹內淋巴結轉移7例，肝轉移伴腹內淋巴結轉移15例，左側鎖骨下淋巴結轉移7例，肺部轉移6例，卵巢轉移3例，骨轉移2例。在治療前與患者溝通，取得同意后，隨機分為聯用治療組和對照組。聯用組（n=21）患者采用全身熱療同期XELOX口服化療；對照組（n=19）患者單獨給予XELOX口服化療。兩組患者的一般資料具有可比性（P>0.05）。見表1。

表1 聯用組與對照組患者一般資料比較（n）

1.2 治療方法

聯用組患者采用全身熱療同期XELOX方案化療；對照組患者單獨給予XELOX方案化療。每2個周期后復查，評價治療效果。

1.2.1 熱療方法 ①前期準備：前1 d晚上腸道準備，治療前晚餐以流質為主；常規檢查，包括：血尿常規、肝腎功能及電解質、血糖、心電圖、肺功能、腹部彩超、胸部CT；治療前1 d晚上和當天早上清潔灌腸，治療當天禁食及導尿。②全身熱療過程：治療前導尿、靜脈置管。心電、血壓及脈氧監測。熱療在ET-SPACE遠紅外線全身熱療機中進行，固定體表溫度傳感器，全身靜脈麻醉，氣管插管，體內放置食管、頭部及直腸溫度傳感器，準備升溫。③升溫步驟：初期全功率加熱，食管內溫度至39℃時予以奧沙利鉑化療藥物85 mg/m2靜滴；中期80%～90%的功率加熱升溫至食管內39℃～40.5℃。晚期系統自動控制功率達恒溫至40.5℃以上，1～2 h 后開倉降溫。

1.2.2 化療方案 XELOX化療方案為：奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1，每3周重復。卡培他濱1000 mg/m2，口服，每日2次，連續14 d，休息7 d后重復。化療為4周期方案，每2個周期后復查，評價治療效果。

1.3療效評價

評價短期療效、遠期生存及副反應，短期療效遵循WHO評定實體瘤療效標準[3]：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進展（PD），客觀有效率（RR）=CR+PR，長期療效對照兩組患者的1～2年生存率。療程完畢后定期復查以影像學檢查為主，首年間隔3個月，次年間隔4個月。副反應遵循WHO抗腫瘤藥物常見副反應標準分級。

1.4統計學方法

采用PASW Statistics 18統計軟件包進行數據錄入和分析；用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行構成比和率的比較分析，比較兩組臨床資料特點、近期療效以及毒副反應；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，比較兩組患者生存率并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 短期療效

2個周期方案化療后觀察療效指標，4個周期后及療程完畢后次月再次復查影像學檢查，評價短期療效。結果：聯用組CR 6例，PR 9例，NC 3例，PD 3例；對照組CR 3例，PR 3例，NC 5例，PD 8例。其中治療組客觀有效率為71.43%，對照組為31.58%，因聯用組NC和PD值<5，因此采用Fisher確切概率法結果，兩組客觀有效率比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 聯用組和對照組患者的近期療效比較

2.2 兩組不良反應比較

兩組患者的不良反應均為骨髓抑制（白細胞、紅細胞、血小板三系減少）、胃腸道不適（惡心、 嘔吐和腹瀉）、手足綜合征和肝腎損害。經統計，聯用組和對照組患者的各項不良反應發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3 生存分析

隨訪截至2014年12月31日，所有患者隨訪2年， 聯用組及對照組中各有1例患者失訪，隨訪率達95.0%。隨訪完畢后聯用組中有14例死亡，6例生存；對照組中有17例死亡，1例生存。兩組患者1、2年生存率各為38.10%和15.79%、28.57%和5.26%，兩組生存率比較，差異有統計學意義（P<0.05），見封三圖1。

3 討論

手術、化療、放療是治療胃癌的主要手段。早期胃癌可通過手術方式切除局部腫瘤病灶，晚期胃癌因廣泛浸潤及轉移，不能手術，因此以放化療等綜合治療手段為主。所以全身化療是進展期胃癌姑息治療的主要途徑，但因胃癌對化療藥物不太敏感，其治療效果尚不能令人滿意，晚期胃癌患者中位生存期只有不到一年的時間[4]。

近20年來，全身熱療（whole body hyperthermia，WBH）已發展為繼手術、放化療等傳統腫瘤治療手段之后的又一腫瘤治療的重要途徑。其與全身化療的協同作用主要體現在以下方面：①全身熱療時體溫升高，腫瘤血管擴張，腫瘤組織的血流量增加，提高了腫瘤部位化療藥物的灌注，局部藥物濃度增加[5]；②腫瘤局部血管的通透性增加，化療藥物的滲透性得到增強[6]；③藥物與靶點的結合作用得以促進，藥效增強；④化療藥損傷癌細胞后的修復作用降低；⑤腫瘤細胞中的P-糖蛋白以及多藥耐藥相關蛋白的基因表達受熱作用抑制，從而使其耐藥性被逆轉和減少。

順鉑+氟尿嘧啶方案治療晚期胃癌有效率為40%左右，是晚期胃癌傳統常用方案，該方案中氟脲嘧啶藥物半衰期較短，對于耐藥和復發的難治患者，療效不明顯。鄭鴻等[7]報道應用全身熱療聯合FOLFOX方案治療21例晚期胃癌患者取得近期57.12%的緩解率。沈青等[8]應用局部深部熱療聯合FOLFOX4方案化療治療晚期胃癌近期療效可達60%，不良反應能耐受。

卡培他濱是一種口服并有選擇性針對腫瘤細胞的細胞毒性制劑，其結構可在腫瘤所在部位通過胸苷磷酸化酶的轉化，成為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，從而盡可能的降低對人體正常細胞的損傷。Xu等[9]在2007年ASCO年會上宣布，通過奧沙利鉑+希羅達（XELOX）的聯合使用治療45例晚期胃癌患者，結果有效率為46.7%，并可耐受副反應。另一些作者用希羅達聯合奧沙利鉑治療局部進展期胃癌也具有較好的療效和良好的耐受性[10-15]。

目前關于全身熱療聯用XELOX方案治療胃癌的相關研究尚無報道。因此，本研究選擇XELOX方案作為全身熱療聯用化療方案綜合治療晚期胃癌進行療效觀察研究。結果顯示單獨XELOX方案治療晚期胃癌有效率為31.58%，與Xu等[9]報道XELOX單方案化療晚期胃癌的有效率接近，而采用XELOX化療與全身熱療聯用的方案，其短期療效為71.43%，優于單一化療，且不良反應未見加重，同時長期生存率顯著優于對照組，提示化療同步全身熱療對晚期胃癌治療效果肯定，不良反應可耐受。當然，本研究是否適合臨床廣泛應用推廣還需要擴大樣本量進行隨機對照研究。

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（收稿日期：2015-06-01）