小劑量甲氨蝶呤聯合來氟米特治療類風濕關節炎的臨床療效觀察

湯艷華

[摘要] 目的 分析小劑量甲氨蝶呤聯合來氟米特治療類風濕關節炎的臨床效果。 方法 于2013年6月～2014年7月選取我院確診為類風濕關節炎患者60例隨機分為實驗組和對照組，小劑量甲氨蝶呤聯合來氟米特作為實驗組的治療方案，小劑量甲氨蝶呤作為對照組的治療方案，觀察兩組患者晨僵時間、關節疼痛和腫脹指數、類風濕因子、紅細胞沉降率、C反應蛋白、臨床療效有效率和不良反應發生率。 結果 治療后，實驗組和對照組的晨僵時間、關節疼痛和腫脹指數、類風濕因子滴度、紅細胞沉降率、血清C反應蛋白水平比較，差異具有統計學意義（P<0.05），且實驗組各項指標變化的差異較對照組更明顯（P<0.01）。實驗組臨床有效率96.67%，顯著高于對照組（70.33%），差異具有統計學意義（χ2=21.362，P=0.000）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.371，P=0.542）。 結論 小劑量甲氨蝶呤聯合來氟米特治療方案可有效地緩解類風濕關節炎患者的臨床癥狀。

[關鍵詞] 小劑量甲氨蝶呤；來氟米特；類風濕；關節炎

[中圖分類號] R593.22 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）28-0065-04

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性侵蝕性關節炎為主的全身性自身免疫性疾病，基本病理特征是滑膜組織炎和血管炎，隨著病情進展，可出現關節軟骨和骨質的損害，類風濕性關節炎治療不恰當或不及時，約75%的患者會有不同程度的關節畸形，生活質量嚴重下降[1]。目前臨床上尚無根治RA的療法，RA的治療原則是通過藥物控制疾病的進展，防止關節損害加重，改善關節預后，提高生活質量。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是臨床上常用的控制RA的藥物，而來氟米特（Leflunomide，LEF）是新型免疫調節劑，具有較好的抗炎效果和增殖作用，近年來在臨床上已廣泛用于治療RA[1，2]。因此，本研究旨在探討小劑量甲氨蝶呤聯合來氟米特治療類風濕性關節炎的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2014年7月我院確診為類風濕關節炎患者60例作為研究對象，男19例，女41例，年齡40～68歲，平均（49.2±3.6）歲，所有患者均參考1987年美國風濕協會所制訂的類風濕關節炎的診斷標準[3]，納入標準：①晨僵大于30 min，持續≥6周；②手關節腫脹，特別是近端指間關節、掌指關節、腕關節；③對稱性組織水腫，以軟組織為主，數目大于3個；④皮下結節、關節有壓痛，數目大于5個；⑤骨關節X線示：手或腕關節有侵蝕性缺損或關節周圍骨質疏松；⑥關節外臨床表現：發熱、貧血、血管炎等。排除心腦肝腎等嚴重的器質性疾病、其他疾病導致的關節損害等。所有患者自愿簽署知情同意書，并采取隨機數字表法將其分為兩組，實驗組30例，男11例，女19例，年齡40～63歲，平均（48.7±3.8）歲；對照組30例，男8例，女22例，年齡42～68歲，平均（49.3±3.6）歲。兩組患者在年齡、臨床各項指標等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

實驗組治療方案：小劑量MTX（上海信誼藥廠有限公司，2.5 mg×100 s，國藥準字H31020644）10 mg，每周1次，頓服，LEF（愛諾華，蘇州長征欣凱，10 mg×16片/盒，國藥準字H20000550）20 mg/d，口服；對照組治療方案：小劑量MTX 10 mg，每周1次，頓服。所有患者采取相同基礎支持治療，包括補充葉酸（5 mg，每天3次）、活性維生素D（0.25 μg，每天1次）、鈣爾奇D（600 mg，每天1次）、磷酸鋁（20～40 g，每天2次）等，3個月為一個療程。

1.3 評價指標

治療前后檢查患者晨僵時間、關節疼痛指數、關節腫脹指數、類風濕因子滴度（RF）、血沉（ESR）、C反應蛋白（CPR）；觀察用藥后的不良反應。

晨僵時間：從患者晨醒到僵硬消失的時間，由患者口述并記錄。關節疼痛指數的標準：關節無疼痛，為0分；活動時，關節輕微疼痛為1分；休息時，關節有疼痛，活動時明顯加重，為2分；關節自發性劇烈疼痛為3分。關節腫脹指數的標準：關節無腫脹為0分；輕度腫脹，但其范圍沒超過關節骨突出部分為1分；中度腫脹，其范圍與骨突出部分相平為2分；重度腫脹，其范圍高于骨突出部位或有關節積液癥，為3分[4]。

RF檢測是通過膠乳法，正常人血清RF滴度<1∶20。ESR檢測是通過全量法，判定指標：①年齡≤50歲，男性0～15 mm/h，女性 0～20 mm/h；②年齡>50歲，男性0～20 mm/h，女性 0～30 mm/h；③年齡>85歲：男性0～30 mm/h，女性 0～42 mm/h。CPR檢測是通過免疫濁度法，正常值：（800～8000）μg/L。

1.4 療效評價[5]

顯效：臨床癥狀體征明顯改善，實驗室指標檢查改善超過75%；部分有效：臨床癥狀體征有所改善，實驗室指標檢查改善超過30%；無效：臨床癥狀體征、實驗室指標檢查無改善或惡化。有效率=（顯效例數+部分有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0 軟件對各變量進行正態性檢驗和描述性分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，如果計量資料呈正態分布且方差齊性則采用t檢驗，計數資料以絕對值或構成比（%），采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前一般資料比較

兩組患者在年齡、晨僵時間、關節疼痛指數、關節腫脹指數、RF、ESR、CPR方面的差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2兩組治療后各項觀察指標比較

兩組在治療后6項觀察指標的差異有統計學意義（P<0.05），各項指標均有所改善；組間比較，實驗組治療后6項觀察指標均較對照組改善明顯，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者臨床效果比較

治療后，實驗組顯效16例、部分有效13例、無效1例；對照組顯效11例、部分有效11例、無效8例。實驗組有效率為96.67%，顯著高于對照組的70.33%，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床效果比較[n（%）]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

治療期間實驗組發生的不良反應主要為皮膚瘙癢、胃腸不適、皮疹、ALT升高，分別為2例、1例、1例、2例，發生率為20.00%；對照組發生的不良反應主要為皮膚瘙癢1例、胃腸不適2例、皮疹1例、ALT升高1例，發生率16.66%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），所有患者不良反應癥狀比較輕微，經自行緩解或對癥處理，均得到恢復，提示安全性良好。見表3。

3 討論

類風濕性關節炎是以近端關節損害為主的慢性自身免疫疾病，在各個年齡段均可發病，以30～50歲為主，女性發病多于男性，治療不及時或不恰當的患者2年致殘率可達50%，3年致殘率高達70%[1]。目前，對于RA的發病機制尚不清楚，可能受環境、遺傳、感染等多因素相互影響，相關假說有：表位擴展、模擬識別等[2，6]。在臨床上尚無針對RA的特效療法，因此，延緩病情進展、抑制免疫系統等成為治療的重點。

甲氨蝶呤是得到國際上認可的治療類風濕關節炎有效的藥物，可在體內轉化為長效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，促進并提高細胞釋放腺苷，從而產生抑制免疫的作用，而其分子結構與葉酸相似，可競爭性抑制二氫葉酸還原酶，阻礙葉酸形成，影響DNA、RNA和蛋白質的合成，抑制甲基化反應，因此，長時間服用甲氨蝶呤，體內累積劑量可產生較大的毒副作用，以肝毒性和骨髓抑制比較常見[7，8]。近年來，考慮到甲氨蝶呤的不良反應和臨床上患者的耐受的兩大問題，有學者研究表明小劑量甲氨蝶呤的療效是得到肯定的，但認為仍需探討新型的RA改善病情藥物（DMARD）[9，10]。來氟米特是一種新型毒副作用相對低的免疫抑制劑，口服后藥物吸收快，可明顯地抑制機體免疫系統，其主要藥理作用為在肝臟和腸壁內轉化為具有活性的AL771726，抑制二氫葉酸還原酶活性，阻礙體內嘧啶合成，最終減少T、B細胞的形成，降低體內免疫球蛋白水平；LEF還可以抑制T細胞蛋白酪氨酸激酶的活性，影響炎癥因子的信號通路，達到抑制炎癥因子激活的目的，有效地降低體內炎癥反應[11-13]。因此，有研究探討上述兩種DMARD對炎癥因子協同抑制效果，結果發現二者合用后，RA患者體內滑膜組織中的炎癥因子明顯較對照組減少，如TNF-α、IL-1、IL-6、NF-KB等顯著減少，患者病情得到較好的改善，但仍有小部分患者在用藥期間有較嚴重的不良反應或不能耐受，問題可能來源MTX劑量等[14，15]。因此有學者通過小劑量的MTX聯用LEF治療RA，發現臨床療效較好，且不良反應較少，且血CPR也有明顯下降，提示患者預后良好[16]，說明小劑量的MTX聯合新型DMARD治療RA可能是未來的研究趨勢。

本研究表明，實驗組治療前后晨僵時間、關節疼痛和腫脹指數、類風濕因子滴度、紅細胞沉降率、血清C反應蛋白水平均差異有高度統計學意義（P<0.01）；對照組治療前后晨僵時間、關節疼痛和腫脹指數、類風濕因子滴度、紅細胞沉降率、血清C反應蛋白水平均有明顯差異（P<0.05）；實驗組在晨僵時間、關節疼痛和腫脹的指數、類風濕因子滴度、紅細胞沉降率、血清C反應蛋白水平與對照組比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。實驗組臨床療效的有效率高達96.67%，遠高于對照組（70.33%），差異具有統計學意義（χ2=21.362，P=0.000）；兩組不良反應發生率之間差異無統計學意義（χ2=0.371，P=0.542）。兩組不良反應癥狀均較輕微，經過治療可得到改善，無明顯肝毒性或嚴重骨髓抑制發生，兩組不良反應發生率之間差異無統計學意義（P>0.05），說明小劑量甲氨蝶呤聯合來氟米特可有效地緩解類風濕關節炎患者的臨床癥狀，安全可靠。

[參考文獻]

[1] 張春華. 甲氨蝶呤與來氟米特治療類風濕性關節炎的臨床療效和安全性研究[J]. 重慶醫學，2015，44（4）：511-513.

[2] 陳樂天，段婷，宋淑菊. 改善病情抗風濕藥聯合治療類風濕性關節炎的療效及安全性比較[J]. 首都醫科大學學報，2009，30（4）：538-541.

[3] 邱霞，徐燕. 甲氨蝶呤聯合來氟米特對類風濕關節炎患者的ACCP、RF及CRP水平的影響[J]. 海南醫學院學報，2013，19（4）：474-477.

[4] 左川，楊南萍，王忠明. 來氟米特與甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床對照研究[J]. 臨床內科雜志，2004，21（3）：210-211.

[5] 楊建坤，王永麗. 來氟米特聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的療效觀察[J]. 中國醫藥導報，2011，8（10）：74-75.

[6] Chatzidionysiou K，Lie E，Nasonov E，et al. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients：Results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration[J]. Ann Rheum Dis，2012， 71（3）：374-377.

[7] Jang D W，Jeong I，Kim SJ，et al. Pulmonary cryptococcosis that mimicked rheumatoid nodule in rheumatoid arthritis lesion[J]. Tuberc Respir Dis（Seoul），2014，77（6）：266-270.

[8] Safi MA，Fathaldin OA. Pattern of drugs use and association with anti-mutated citrullinated vimentin antibody in rheumatoid arthritis[J]. Saudi Med J，2015，36（3）：316-323.

[9] Goodman SM. Optimizing perioperative outcomes for older patients with rheumatoid arthritis undergoing arthroplasty： Emphasis on medication management[J]. Drugs Aging，2015， 32（5）：361-369.

[10] Bilasy SE，Essawy SS，Mandour MF，et al. Myelosuppressive and hepatotoxic potential of leflunomide and methotrexate combination in a rat model of rheumatoid arthritis[J]. Pharmacol Rep，2015，67（1）：102-114.

[11] Verschueren P，De Cock D，Corluy L，et al. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment：The CareRA trial[J]. Ann Rheum Dis，2015，74（1）：27-34.

[12] Chen LF，Mo YQ，Ma JD，et al. Elevated serum IgG4 defines specific clinical phenotype of rheumatoid arthritis[J].Mediators Inflamm，2014，2014：635293.

[13] Parida J R，Misra D P，Wakhlu A，et al. Is non-biological treatment of rheumatoid arthritis as good as biologics？[J]. World J Orthop，2015，6（2）：278-283.

[14] 蘇冉，魏麗，陳艷春，等. 來氟米特和甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的Meta分析[J]. 中國循證醫學雜志，2011， 9：1062-1069.

[15] Yu X，Wang L，Xu P，et al. Effects of double filtration plasmapheresis，leflunomide，and methotrexate on inflammatory changes found through magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol，2012，39（6）：1171-1178.

[16] Jaimes-Hernandez J，Melendez-Mercado CI，Mendoza-Fuentes A，et al. Efficacy of leflunomide 100mg weekly compared to low dose methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Double blind，randomized clinical trial[J]. Reumatol Clin，2012，8（5）：243-249.

（收稿日期：2015-06-30）