皮膚共生微生物：免疫系統第一道屏障

陳向東

皮膚是人體與外界環境接觸的最大表面，是人體最大的器官，也是保護機體免受外界環境中理化、機械性損傷及生物性侵襲的第一道防線，同時也為微生物群提供了一個生存的環境。除了由角質細胞形成的物理屏障外，皮膚表面尚存在抗菌肽、活性氧和游離脂肪酸等多種物質，對入侵皮膚表面的病原微生物起到了直接殺傷的作用，是人體固有免疫系統的重要組成部分。在皮膚表面生存著大量的微生物，包括細菌、真菌、病毒等，這些微生物在維持皮膚生態平衡、自凈作用以及參與皮膚生理機能實施等方面都具有重要作用，當皮膚微生態失調時，它們可能成為條件致病菌或產生相應的毒素而引起疾病。

據統計，一般正常皮膚每平方厘米有6～8萬個細菌。多數學者認為，正常皮膚上的細菌都存在于表皮最外層（表皮皮脂腺及角質層之間）以及毛囊開口處。受皮膚表面結構、溫度、酸堿度、濕度等因素的影響，不同部位皮膚寄居的細菌數量和種類有明顯差別。其中皮膚表面細菌又分為有害菌和無害菌，有害菌可以使身體不適，因而要消滅它；無害菌則可以和皮膚協同生活，且二者之間相互促進，稱為皮膚共生菌。

皮膚正常共生菌群分為常駐菌和暫駐菌。常駐菌是由固定的微生物類型所組成，有規律地定居于皮膚，并能在皮膚上完成相應生命周期的菌群，包括表皮葡萄球菌、痤瘡棒狀桿菌、丙酸菌屬等，皮膚的皺褶部位、腋窩、會陰部數量較多。暫駐菌由非致病性或潛在致病性的微生物所組成，它們來自周圍環境，暫時附著于皮膚或黏膜上，不引起疾病，也不能長期定居，包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌屬等。正常微生物菌群是皮膚抵御外來病原菌感染的因素之一，也屬于皮膚屏障功能的一部分。一般來講，只要常駐菌群保持正常，暫駐菌群并不重要；但若常駐菌群失調，則暫居的潛在致病性微生物即能繁殖，并引起疾病。正常的皮膚微生物可通過多種作用機制保護皮膚，多方面證據表明痤瘡、銀屑病、異位性皮炎、酒糟鼻以及慢性創面的延遲愈合等疾病，都與皮膚共生菌群紊亂有關。

人體皮膚作為抵御外來病原體侵害的第一道防線，通過多種機制主動、被動地保護宿主皮膚。這種自我保護其中一個重要機制就是表皮固有的分泌抗菌肽（英文縮寫AMPs）的能力?？咕氖羌毎蛭⑸矬w內經誘導而產生的一類具有廣譜抗菌活性的堿性多肽物質，作為免疫防御的主要因子，各個器官的多種細胞均可產生。人體皮膚可分泌AMPs的細胞主要是角質形成細胞、肥大細胞、中性粒細胞和皮脂腺細胞，AMPs對病原體有直接抗菌功能，同時可刺激炎癥細胞聚集和細胞因子的釋放。生理條件下，正常人體皮膚中的角質形成細胞維持AMPs的基礎分泌，發揮持續抑菌作用；在炎癥觸發時，由白細胞發揮主要的抗菌功能。近期的研究表明，在共生菌存在的皮膚區域，皮脂腺腺體也可以通過釋放AMPs參與皮膚免疫防御。表皮葡萄球菌和丙酸菌體可釋放脂酶，水解皮脂腺分泌的甘油三酯，生成游離脂肪酸，后者也參與了皮膚防御屏障的形成。

除了調控皮膚受損后的炎癥反應及參與局部免疫防御外，皮膚正常共生菌群還可通過直接分泌或誘導機體自身抗菌肽的生成，抑制病原微生物的繁殖。表皮葡萄球菌是健康人群皮膚正常共生菌群的主要組成者，不但抵御潛在的致病微生物，還可抑制已存在的條件致病菌的過度繁殖。表皮葡萄球菌的抗菌肽對宿主有益，研究表明表皮葡萄球菌與角質細胞之間存在互惠關系。皮膚受傷后，受損細胞釋放RNA，可刺激角質形成細胞釋放炎癥因子而形成炎癥；表皮葡萄球菌釋放一種稱為脂磷壁酸的小分子，不但可抑制角質細胞釋放炎癥因子，還能抑制角質細胞觸發的炎癥反應。另外，將表皮葡萄球菌和角質細胞共同培養，角質細胞抗菌肽的分泌量明顯升高，使角質細胞對金黃色葡萄球菌的敏感性增加，提高皮膚免疫的強度。近來有學者報道表皮葡萄球菌廣泛分布在皮膚表皮、黏膜上皮、毛囊，少量分布于真皮，其產生的抗菌肽具有疏水性和親水性基團，可通過破壞金黃色葡萄球菌、A族鏈球菌、大腸埃希菌的細胞膜結構，導致胞漿滲漏、菌體裂解而達到殺菌目的，對表皮葡萄球菌自身則無殺菌作用。而且其分泌的抗菌肽在極微量水平即可顯著抑制金黃色葡萄球菌生長。將表皮葡萄球菌分泌的抗菌肽加入白細胞中，可增強白細胞功能，消滅潛在的危險細菌。因此，表皮葡萄球菌通過分泌外源性抗菌肽直接或間接增強宿主固有AMPs的作用，加強皮膚固有免疫防御功能。

除此之外，鼻腔中有表皮葡萄球菌存在的個體中，金黃色葡萄球菌的數量會明顯減少，這些抑制性表皮葡萄球菌通過分泌絲氨酸蛋白酶，可以抑制金黃色葡萄球菌生物膜的形成，并破壞已經形成的生物膜。在鼻腔接種表皮葡萄球菌可消除金黃色葡萄球菌的定植，阻斷金黃色葡萄球菌多種毒性因子的基因合成。這種菌群之間的相互競爭可維持皮膚、黏膜表面的菌群平衡。

皮膚固有免疫系統聯合皮膚微生物群，是人體抵御致病微生物和機會致病菌的屏障。抗生素通常用于治療各種皮膚感染性疾病，如尋常型痤瘡和異位性皮炎。然而，抗生素治療是非特異性的殺死各種細菌，這可能會影響由有益菌群構成的體內穩態，雖然可帶來疾病的短期改善，但長期來看，會增加有害菌的致病風險。很多非感染性疾病如尋常型痤瘡、異位性皮炎、銀屑病和酒糟鼻等，都顯示與皮膚菌群失調有關。最近研究表明，皮膚抗菌肽AMPs的表達水平和異位性皮炎、銀屑病、酒糟鼻的發病有關，如在銀屑病患處皮膚組織中，一些抗菌肽的表達量較正常皮膚下降；異位性皮炎患處皮膚組織中的AMPs表達量較銀屑病組織明顯下降，但在異位性皮炎組織中銀屑素的表達量下降，由于皮膚屏障功能的缺損，導致抗菌肽AMP分泌增多。

雖然在過敏性疾病中不是所有種類的AMPs合成量均下降，但是卻增加了過敏轉為感染的易感性。另外，擦傷、切割、燒傷和化學毒素均可引起皮膚表面防御系統的破壞，此時微生物更容易寄居，削弱表皮防御能力，引起感染或真皮代謝異?；蛎庖咭种?；皮膚表面寄生菌平衡的輕度失調可增加感染的易感性，這可由宿主代謝變化而誘導，如糖尿病等；劃、抓、剃須、洗滌劑等其他因素也會增加宿主對微生物感染的易感性，雖然它們不損傷表皮，但可引起皮膚表面環境的改變。因此，恢復和維護正常的微生物群落對于保持皮膚健康和治療菌群失調相關疾病具有重要意義。