伊馬替尼耐藥或不耐受的CM L患者更換二代TK I治療的療效觀察及相關因素分析

安福潤，楊明珍，曾慶曙，王永慶，葛 健，王 霖，阮 敏，陳瑩瑩，顧悅

伊馬替尼耐藥或不耐受的CM L患者更換二代TK I治療的療效觀察及相關因素分析

安福潤，楊明珍，曾慶曙，王永慶，葛 健，王 霖，阮 敏，陳瑩瑩，顧悅

目的觀察伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性髓性白血病（CML）患者更換二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）后的療效，分析相關因素對療效的影響。方法隨機選取伊馬替尼耐藥或不耐受而轉用二代TKI（達沙替尼和尼洛替尼）的患者各25例，監測患者3個月或6個月時BCR／ABL融合基因定量結果，分析患者在6個月達到BCR／ABL≤10%這一“最佳”療效與換藥原因、換藥時分期、換藥時血液學緩解狀態、換藥后依從性之間的關系。結果因耐藥或不耐受而換用二代TKI的患者6個月達到BCR／ABL≤10%分別有16例（41.0%）和9例（81.8%）；轉用二代TKI時處于慢性期和進展期的患者6個月達到BCR／ABL≤10%分別有23例（76.7%）和2例（10.0%）；轉用二代TKI時未喪失完全血液學緩解（CHR）和喪失CHR的患者6個月達到BCR／ABL≤10%分別有16例（72.7%）和9例（32.1%）；轉用二代TKI后依從性好和依從性差的患者6個月達到BCR／ABL≤10%分別有23例（74.2%）和2例10.5%）。結論伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者改用二代TKI藥物可取得一定的療效，且兩種二代TKI藥物（達沙替尼、尼洛替尼）療效差異無統計學意義。因不耐受而換藥的患者的療效要優于因耐藥而換藥的患者；換藥時處于慢性期的患者的療效要優于換藥時處于進展期的患者；換藥時未喪失CHR的患者的療效要優于喪失CHR的患者；服用二代TKI藥物依從性好的患者的療效要優于依從性差的患者。

慢性髓性白血病；伊馬替尼；耐藥；不耐受；達沙替尼；尼洛替尼

慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一種發生在造血干細胞的惡性骨髓增殖性疾病。位于9號染色體的ABL基因與22號染色體的異位t（9；22）（q34；q11）形成融合基因BCRABL，其編碼相應的融合蛋白（P210，少數為P190或P230），這些位于胞質的融合蛋白具有持續增強的酪氨酸激酶活性，導致一系列下游信號通路的激活，從而造成造血干細胞增殖失控［1］。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的出現為CML的治療開創了新紀元。2001年第一代TKI伊馬替尼獲批用于CML的一線治療，打開了分子靶向治療的時代，更徹底改變了CML的治療方法。但仍有相當一部分患者對伊馬替尼耐藥或不耐受，這部分患者可轉用二代TKI藥物（我國目前上市的為達沙替尼和尼洛替尼）。該研究通過對50例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者轉用二代TKI治療后的療效進行了觀察并分析了影響療效的因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料自2013年12月～2014年12月就診于安徽醫科大學第一附屬醫院，確診為CML且因服用伊馬替尼耐藥或不耐受而更換二代TKI（達沙替尼，尼洛替尼）的患者中隨機選取50例，其中達沙替尼、尼洛替尼各25例；男30例，女20例，其中6個月達到和未達到BCR／ABL≤10%的男性患者分別有14例和16例，女性患者分別有11例和9例（P＜0.05）；年齡23～70（42.48±10.89）歲，6個月達到和未達到BCR／ABL≤10%的平均年齡分別為（41.60±9.45）歲和（43.36±12.30）歲（P＜0.05）；本研究中性別與年齡構成對結果的影響無統計學意義。因伊馬替尼耐藥而換用二代TKI的患者39例，不耐受11例；換藥時處于慢性期30例，進展期20例；換藥時未失去完全血液學緩解（complete hematologic response，CHR）22例，失去CHR 28例；服用二代TKI依從性良好31例，依從性差19例。

1.2 換藥原因的定義黃曉軍等［2］的一項針對達沙替尼對中國伊馬替尼耐藥或不耐受CML患者的研究中，給出了伊馬替尼耐藥及不耐受的定義。慢性期伊馬替尼耐藥的定義：伊馬替尼≥400 mg／d治療≥4周后白細胞（white blood cell，WBC）計數未下降；伊馬替尼≥400 mg／d治療3個月后未達CHR、6個月后未達主要細胞遺傳學緩解（major cytogenetic response，MCyR）、12個月后未達完全細胞遺傳學緩解（complete cytogenetic response，CCyR）；喪失已取得的血液學、細胞遺傳學以及分子學緩解；達到MCyR但又出現了新的對伊馬替尼耐藥的BCR／ABL激酶區突變。進展期（加速期或急變期）患者伊馬替尼耐藥的定義：伊馬替尼≥600 mg／d治療超過4周后未出現血液學緩解，或在治療后2周外周血原始細胞增加≥50%；伊馬替尼≥600 mg／d治療的進展期患者喪失已獲得的血液學緩解；伊馬替尼≥400 mg／d治療的慢性期患者轉變為進展期伴外周血中出現原始細胞。伊馬替尼不耐受的定義：慢性期患者接受≤400 mg／d治療時發生≥Ⅲ級的至少與伊馬替尼可能相關的不良反應而導致治療停止。進展期患者接受伊馬替尼≥600 mg／d治療中出現≥Ⅲ級非血液學不良反應；或Ⅳ級血液學不良反應且持續2周以上而導致治療中止，或導致用藥劑量降至≤400 mg／d而喪失了血液學緩解。

1.3 二代TK I藥物的服藥方法達沙替尼：每日總量100 mg或140 mg，分2次服用或1次服用；尼洛替尼：每日總量600 mg或800 mg，分2次服用，飯前1 h或飯后2 h服用。具體劑量依據患者病情、耐受性及經濟狀況而定。

1.4 二代TK I藥物的療效評估方法美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）CML臨床實踐指南［3］中3個月及6個月時BCR／ABL＞10%均為調整治療的重要標志。而2013年歐洲白血病網（ELN）CML管理指南［4］中則明確給出了伊馬替尼治療失敗病例二線治療療效的定義：當3個月時BCR／ABL＞10%，定義為“警告”而6個月時BCR／ABL仍＞10%則定義為治療“失敗”。并指出3個月時BCR／ABL水平是否達到或低于10%具有預后價值，而6個月時BCR／ABL＞10%的患者需要改變治療。結合兩大國際指南，本研究選用3個月或6個月時的BCR／ ABL定量結果為療效評估的劃分標準，即6個月達到BCR／ABL≤10%即為達到2013年歐洲白血病網（ELN）CML管理指南中定義的“最佳（optimal）”療效。

1.5 統計學處理采用SPSS 19.0統計軟件進行分析，率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 達沙替尼與尼洛替尼的療效對比截止2014年12月，共50例伊馬替尼耐藥或不耐受而轉用二代TKI的CML患者，隨訪時間≥3個月。不同換藥原因、換藥時不同分期、不同血液學緩解狀態、服用二代TKI藥物依從性的不同及兩種藥物整體療效的對比見表1，χ2檢驗顯示，兩種不同二代TKI藥物療效差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 不同因素對療效的影響不同因素對療效的影響見表2，χ2檢驗顯示，不同換藥原因、換藥時不同分期、不同血液學緩解狀態、服用二代TKI藥物不同依從性對療效的影響差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2.1 不同換藥原因對療效的影響 不同換藥原因（耐藥、不耐受）的患者6個月時達到BCR／ABL≤10%的比例分別為41.0%、81.8%，差異有統計學意義（P＜0.05），可見因伊馬替尼不耐受而換藥的患者療效要優于因耐藥而換藥的患者。見表2。

2.2.2 換藥時不同分期對療效的影響 轉用二代TKI藥物治療時的分期不同，療效差異有統計學意義（P＜0.05），在慢性期換藥的患者6個月達到BCR／ABL≤10%的比例為76.7%，而進展期時換藥僅為10.0%，在慢性期時換藥的療效要明顯優于進展期時換藥。見表2。

表1 達沙替尼與尼洛替尼療效的對比［n（%）］

2.2.3 換藥時不同緩解程度對療效的影響 在轉用二代TKI時，沒有喪失CHR的患者6個月BCR／ABL≤10%的比例為72.7%，而喪失CHR的患者這一比例為32.1%，差異有統計學意義（P＜0.05），可見在喪失CHR前換用二代TKI藥物可取得更好的療效。見表2。

2.2.4 服藥依從性對療效的影響 轉用二代TKI后，依從性不同的患者療效差異有統計學意義（P＜0.05），服藥依從性良好的患者6個月達到BCR／ABL≤10%的比例為74.2%，而依從性差的患者比例僅為10.5%，服藥依從性良好的患者更易獲得良好的療效。見表2。

表2 不同因素對療效的影響［n（%）］

3 討論

第一代TKI藥物伊馬替尼的上市打開了CML治療的TKI時代，其作為首個上市的分子靶向藥物，具有公認的療效，安徽醫科大學第一附屬醫院的一項研究［5］中一線應用伊馬替尼的患者97.8%可在3個月可達到CHR，82.9%可在6個月達到CCyR。2013年ELN的CML管理指南、2014年NCCN的CML臨床實踐指南以及我國2013年CML診療指南［6］中均將其推薦為一線治療藥物。但其出現的耐藥及不耐受是嚴重的臨床問題，而二線治療的選擇普遍為更換二代TKI藥物。本研究中50例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者轉用達沙替尼和尼洛替尼治療后，在6個月達到BCR／ABL≤10%的比例分別為48.0%和52.0%，療效確切且無差異。但仍有部分患者未達到“最佳”療效，遂進一步分析了影響療效的相關因素。

對于因耐藥和不耐受而轉用二代TKI的患者，6個月達到BCR／ABL≤10%的比例分別為41.0%和 81.8%。可見因伊馬替尼不耐受而換藥的患者療效要優于因耐藥而換藥的患者。推測可能是因為不耐受患者尚無耐藥產生，但需進一步分析耐藥基因突變等因素以明確。

對于換藥時處于不同疾病分期的患者，針對達沙替尼的START系列Ⅱ期臨床研究表明達沙替尼在治療伊馬替尼不耐受或耐藥的各期CML患者療效上存在差異，處于慢性期更換達沙替尼的患者達到CCyR的時間、總生存（overall survival，OS）和無進展生存（progression-free survival，PFS）均要優于處于進展期換藥的患者。針對尼洛替尼應用于伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期CML患者的一項研究［7］中，45%的患者達到了CCyR。而針對尼洛替尼應用于進展期的兩項研究［8－9］中，達到CCyR的患者比例僅占30%～33%。由此可見，伊馬替尼耐藥或不耐受的患者在慢性期更換二代TKI藥物治療的療效要優于在進展期時更換。本研究中處于慢性期更換藥物的患者6個月BCR／ABL≤10%的比例（76.7%）要明顯高于處于進展期換藥的患者（10.0%），結論與相關研究基本一致。

對于在換藥時是否失去CHR，一項針對達沙替尼的研究［10］中，患者在喪失MCyR后但喪失CHR前換藥，72%獲得了CCyR。而在MCyR和CHR均喪失后換藥的患者僅42%獲得了CCyR。另一項針對尼洛替尼治療伊馬替尼耐藥及不耐受患者的研究［11］顯示，換藥前存在CHR的患者2年的PFS為71%，而喪失CHR的患者僅為49%。可見在喪失CHR前更換二代TKI療效更佳。本研究中在未失去CHR時更換藥物的患者6個月達到BCR／ABL≤10%的比例（72.7%）要明顯高于失去CHR的患者（32.1%），結論與相關研究［10－11］結論也基本一致。

關于服藥依從性對療效的影響，Trivedi et al［12］的研究表明，服用二代TKI藥物依從性良好的患者，其療效要優于依從性差的患者。本研究亦得出相同結論，換藥后依從性差的患者6個月達到BCR／ABL≤10%的比例（10.5%）要明顯低于依從性良好的患者（74.2%）。

［1］ Quintas-Cardama A，Cortes J.Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia［J］.Blood，2009，113（8）：1619－30.

［2］ 黃曉軍，胡建達，李建勇，等.達沙替尼對中國慢性髓性白血病伊馬替尼耐藥或不耐受患者療效及安全性研究［J］.中華血液學雜志，2012，33（11）：889－95.

［3］ NCCN clinical practice guidelines in oncology：chronic myelogenous leukemia2014［EB／OL］.Available from：http：／／www.nccn. org／professionals／physician＿gls／f＿guidelines.asp＃cm l.

［4］ BaccaraniM，DeiningerMW，RostiG，etal.European Leukemia Net recommendations for themanagement of chronicmyeloid leukemia：2013［J］.Blood，2013，122（6）：872－84.

［5］ 陳瑩瑩，曾慶曙，楊慶珍，等.伊馬替尼治療慢性髓系白血病臨床療效的相關影響因素分析［J］.安徽醫科大學學報，2014（9）：1325－8.

［6］ 中華醫學會血液學分會.中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2013年版）［J］.中華血液學雜志，2013，34（5）：464－70.

［7］ Giles F J，le Coutre P D，Pinilla-lbarz J，et al.Nilotinib in imatinib-resistantor imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase：48-month follow-up results of a phase IIstudy［J］.Leukemia，2013，27（1）：107－12.

［8］ Giles F J，Kantarjian H M，le Coutre P D，et al.Nilotinib is effective in imatinib-resistantor-intolerantpatientswith chronicmyeloid leukemia in blastic phase［J］.Leukemia，2012，26（5）：959－62.

［9］ le Coutre PD，Giles F J，Hochhaus A，etal.Nilotinib in patients with Ph＋chronicmyeloid leukemia in accelerated phase following imatinib resistance or intolerance：24-month follow-up results［J］.Leukemia，2012，26（6）：1189－94.

［10］Quintas-Cardama A，Cortes JE，O’Brien S，etal.Dasatinib early intervention after cytogenetic or hematologic resistance to imatinib in patients with chronic myeloid leukemia［J］.Cancer，2009，115（13）：2912－21.

［11］Giles F J，le Coutre PD，Pinilla-Ibarz J，et al.Nilotinib in imatinib-resistantor imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase：48-month follow-up results of a phase IIstudy［J］.Leukemia，2013，27（1）：107－12.

［12］Trivedi D，Landsman-Blumberg P，Darkow T，et al.Adherence and persistence among chronic myeloid leukemia patients during second-line tyrosine kinase inhibitor treatment［J］.JManag Care Pharm，2014，20（10）：1006－15.

The curative effect observation and relevant factors analysis of the second generation TK I drugs after imatinib resistance or intolerance in chronic m yeloid leukem ia patients

An Furun，Yang Mingzhen，Zeng Qingshu，et al
（Dept of Hematology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

Objective To observe the curative effect of second generation TKIdrugs and analyze the influence of relevant factors in chronic myeloid leukemia（CML）patients with imatinib resistance or intolerance.MethodsThe patients with Imatinib resistance or intolerance and had switched to the second generation TKI drugs，were selected randomly 25 each group.Then，monitored their BCR／ABL fusion gene quantitative results in the 3rd month or 6thmonth，analyzed the relationship between achieving BCR／ABL≤10%within 6 months and relevant factors，including the reason，phase and hematologic remission status while changing drug，and the adherence after the changing.ResultsThere were 16 imatinib resistance patients（41.0%）and 9 Imatinib intolerance patients（81.8%）who had achieved BCR／ABL≤10%within 6 months after changing.There were 23 patients（76.7%）in chronic phase（CP）and 2 patients（10.0%）in advanced phase（blastic phase BP or accelerated phase AP）while changing，who had achieved BCR／ABL≤10%within 6 months.16 patients（72.7%）had changed drug with complete hematologic remission（CHR）and 9 patients（32.1%）without CHR，then achieved BCR／ABL≤10%within 6 months.23 patients（74.2%）with good adherence of the second generation TKIdrugs and 2 patients（10.5%）with bad adherence，had achieved BCR／ABL≤10%within 6 months.ConclusionThere is a certain effect on imatinib-resistant or intolerant CML patients who have switched to second-generation TKI drugs.And the difference between the efficacy of these two second-generation TKI drugs（Dasatinib，Nilotinib）is not statistically significant.The imatinib intolerance patients get better effect than the imatinib resistance patients.The patients in CP get better effect than the patients in advanced phase，while changing drug，the patients with CHR get better effect than the patients without CHR.The patientswith good adherence of the second generation TKIdrugs get better effect than the patients with bad adherence.

chronic myeloid leukemia；imatinib；resistance；intolerance；dastinib；nilotinib

R 557＋.3

A

1000－1492（2015）08－1139－04

2015－04－23接收

安徽省科技攻關項目（編號：11010402168）

安徽醫科大學第一附屬醫院血液內科，合肥 230022

安福潤，男，住院醫師，碩士研究生；

曾慶曙，男，主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail：zengqingshu2014＠163.com