靜脈輸注免疫球蛋白對呼吸機相關肺炎療效的系統評價

汪成瓊 肖 政 楚亞林 胡世蕓 邱隆敏 余昌胤

靜脈輸注免疫球蛋白對呼吸機相關肺炎療效的系統評價

汪成瓊 肖 政 楚亞林 胡世蕓 邱隆敏 余昌胤

目的系統評價免疫球蛋白(IVIG)治療呼吸機相關性肺炎(VAP)相關研究，分析其有效性，為臨床治療策略提供依據。方法系統檢索CNKI、萬方、CBM、Pubmed、Embase、ISI及Cochrane數據庫中相關文獻，采用Cochrane標準評價納入研究偏倚風險，Meta分析結合描述性分析研究數據。結果①納入6個隨機對照研究，435例低體質量兒、早產兒及嬰兒VAP患者，質量一般。②Meta分析結果顯示IVIG組死亡率低于非IVIG組[RR=0.33，95%CI(0.18～0.60)，P=0.0002]；IVIG組血液免疫球蛋白濃度比對照組高3.19 mg/L [MD=3.19，95%CI(3.02～3.37)，P<0.05]；③IVIG組敗血癥[RR=0.14，95%CI(0.04～0.51)，P=0.003]和多器官功能衰竭發生率[RR=0.51，95%CI(0.30～0.88)，P=0.02]低于對照。結論IVIG主要用于早產兒及低體質量兒VAP患者，可能提高體液免疫，降低敗血癥和多器官功能衰竭發生率，減少患者病死率，改善預后。

呼吸機相關肺炎；靜脈輸注免疫球蛋白；系統評價

1.2.1 納入標準 研究類型: 隨機對照試驗；研究對象: VAP患者。試驗組：IVIG組；對照組：非IVIG組包括常規抗菌藥物預防感染，靜脈補液及營養支持。結局指標: ①臨床有效；②患者病死率；③7 d后復查胸片炎癥吸收好轉；④7 d內順利撤機；⑤并發癥(敗血癥與多器官功能損害)。臨床療效標準：①治愈標準：體溫<37.5℃、氣道無膿性分泌物、肺部啰音消失或明顯減少、氧合指數>200、胸部X線片提示陰影明顯吸收好轉；②好轉標準：體溫峰值有所下降但仍>37.5℃、氣道分泌物減少、肺部啰音減少、氧合指數100～200、胸部X線片提示陰影變淡或有所吸收；③未愈：上述癥狀無好轉甚至加重。其中治愈或好轉均為臨床有效。

1.2.2 排除標準 ①重復文獻；②無關文獻；③普通綜述；④報告信息不準確；⑤統計數據無法應用者。

1.3 納入文獻質量評價 按Cochrane 系統評價手冊質量評價標準評價納入研究方法學質量。包括：①是否應用隨機方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④基線是否可比；⑤其它偏倚，評價RCT 的方法學質量。針對每個納入研究，對上述5條作出“是”(該試驗發生各種偏倚的可能性最小)、“否”(該試驗有發生偏倚的高度可能性)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)評價。“是”為2分，“否”為0分，“不清楚”為1分，總評分最高為10分。

1.4 文獻篩選與質量評價 由兩名評價員(肖政和汪成瓊)根據納入、排除及質量評價標準，獨立篩選及評價文獻，篩選與評價分歧通過與第三方討論解決(余昌胤)。1.5 資料提取及統計學方法 依據PICO原則(P: 研究對象，I：干預措施，C：研究對照，O：研究結果)設計資料提取表格，提取納入研究基本情況(作者、發表時間、病例數、患者來源)，干預措施基本情況(藥物名稱、產地、劑量、療程、用法和給藥途徑)，研究結果(臨床有效率、患者病死率、7 d后復查胸片炎癥吸收、7 d內順利撤機、并發癥、研究設計類型)等數據。采用RevMan 5.1 軟件進行統計分析。連續變量用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)，二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗，若不存在異質性或異質性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應模型(fixed effects model)計算合并效應量；如異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性(I2≥50%，P≤0.1)，分別采用固定效應模型交替隨機效應模型進行Meta分析，其結果的一致性好，說明無明顯異質性來源，則采用隨機效應模型(random effects model)進行合并分析。合并研究超過10個，采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果 檢索到文獻144篇，閱讀題目排除重復42篇，閱讀摘要，依次排除會議摘要4篇，無關文獻69篇，綜述4篇，閱讀全文后排除不符合納入標準文獻16篇，納入2003至2013年間6篇隨機對照試驗研究。見圖1。

2.2 納入研究基本特征 納入文獻全為中國地區發表，未檢索到符合納入標準的國外文獻，納入6個研究，VAP 435例，IVIG組221例，非IVIG組214例；IVIG組：IVIG+常規抗菌藥物預防感染、靜脈補液、營養支持；非IVIG組：常規抗菌藥物預防感染、靜脈補液、營養支持。療效評價指標：臨床療效、病死率、順利撤機及并發癥等指標。研究表明：近10年來，IVIG治療VAP，主要用于早產兒、低體質量兒及嬰幼兒，療效報道結果不一致。詳見表1。

表1 納入研究文獻基本特征

注：01:并發癥，02：順利撤機，03：臨床療效，04:死亡

2.3 納入研究文獻質量基本特征 納入6個研究，其質量基本特征分布如下：1個研究描述隨機對照方法，5個研究僅描述隨機二字；全部研究的分配隱藏、盲法及其他偏倚描述不清楚；4個研究基線一致，2個不清楚；最高評分7分，最低5分，平均5.83分。結果表明納入研究質量一般，尤其是隨機方法、分配隱藏及盲法描述不清楚。詳見表2。

表2 納入研究文獻質量基本特征

注：“是”為2 分，“否”為0 分，“不清楚”為1 分，總評分最高為10 分

2.4 免疫球蛋白的臨床使用特征 納入6個研究，VAP 435例，免疫球蛋白使用特征分布如下：免疫球蛋白包括凍干低pH值靜脈丙種球蛋白及丙種球蛋白兩大類，生產商為衛生部成都生物制品研究所，靜脈注射，使用劑量主要為400 mg/kg或500 mg/kg用于低體質量兒、早產兒及嬰兒。研究表明靜脈注射凍干低pH值靜脈丙種球蛋白制品主要用于早產兒、低體質量兒及嬰兒VAP患者，常規劑量為400～500 mg/kg，1次/d，連續用3～7 d。詳見表3。

2.5 有效性評價

2.5.1 患者病死率 納入4個研究，247例早產兒、低體質量兒及嬰兒患者，IVIG組133例，非IVIG組114例。研究結果間同質性好(I2=0%，P=0.96)，固定效應模型合并分析顯示IVIG組病死率低于非IVIG組[RR=0.33，95%CI(0.18～0.60)]，差異有統計學意義(P=0.0002)。研究表明IVIG能降低早產兒、低體質量兒及嬰兒患者病死率。見圖2。

表3 免疫球蛋白的臨床使用基本特征

注：a:凍干低pH值靜脈丙種球蛋白，b:靜脈丙種球蛋白

2.5.2 臨床有效 納入1個研究，早產兒VAP患者61例：IVIG組38例，非IVIG組23例，臨床有效率差異無統計學意義[RR=1.38,95%CI(0.97～1.97)]，提示IVIG對早產兒VAP的臨床有效尚不能確定。見圖3。

2.5.3 體液免疫 納入4個研究，納入324例早產兒、低體質量兒及嬰兒患者，IVIG組138例，非IVIG組146例。研究結果間異質性低(I2=27%，P=0.25)，固定效應模型合并分析顯示IVIG組血液免疫球蛋白濃度比對照組高3.19 mg/L[MD=3.19，95%CI(3.02～3.37)]，差異有統計學意義(P<0.00001)。結果表明靜脈輸注免疫球蛋白能增強患者體液免疫。見圖4。

2.5.4 肺部炎癥吸收 納入3個研究，186例低體質量兒及嬰兒患者，IVIG組95例，非IVIG組91。研究結果間異質性較高(I2=78%，P=0.01)，隨機效應模型與固定效應模型交替分析結果差異太大，因此未做Meta分析，描述性分析納入研究結果。結果表明1個研究IVIG治療嬰兒VAP，肺部炎癥吸收效果差異有統計學意義；2個研究IVIG治療低體質量兒VAP，一個研究差異有統計學意義，另一個研究差異無統計學意義，Meta分析異質性大。結果表明目前證據不能支持IVIG改善患兒肺部炎癥。詳見表4。

表4 IVIG對VAP患兒肺部炎癥吸收的影響

2.5.5 7 d內順利撤機 納入3個研究，186例低體質量兒及嬰兒患者，IVIG組95例，非IVIG組91例。研究結果間異質性較高(I2=65%，P=0.06)，隨機效應模型與固定效應模型交替分析結果差異太大，因此未做Meta分析，描述性分析納入研究結果。結果表明2個研究認為IVIG治療組7 d內順利撤機率差異無統計學意義，1個研究差異有統計學意義。結果表明目前證據不能支持IVIG治療能提高7 d內順利撤機率。詳見表5。

表5 IVIG對VAP患兒7 d內順利撤機的影響

2.6 IVIG對VAP患者并發癥的影響

2.6.1 敗血癥 納入3個研究，納入224例早產兒、低體質量兒及嬰兒患者，IVIG組108例，非IVIG組116。研究結果間同質性高(I2=0%，P=0.68)，采用固定效應模型合并分析顯示IVIG組敗血癥發生率低于對照[RR=0.14，95%CI(0.04～0.51)], 差異有統計學意義(P=0.003)。結果表明IVIG能降低早產兒、低體質量兒及嬰兒VAP患者的敗血癥發生率。見圖5。

2.6.2 多器官功能衰竭 納入3個研究，納入224例早產兒、低體質量兒及嬰兒患者，IVIG組108例，非IVIG組116。研究結果間同質性好(I2=0%，P=0.77)，采用固定效應模型并分析顯示IVIG治療組患者多器官功能衰竭發生率低于對照組[RR=0.51，95%CI(0.30～0.88)], 差異有統計學意義(P=0.02)。結果表明IVIG能降低早產兒、低體質量兒及嬰兒VAP患者多器官功能衰竭發生率。見圖6。

3 討論

免疫球蛋白為體液免疫重要物質，研究[4，5]表明，靜脈輸注免疫球蛋白，增強患者體液免疫，在預防與治療感染性疾病中發揮重要作用。本研究系統檢索國內外數據庫，嚴格依據納入標準納入6篇文獻進行分析表明，IVIG主要應用于早產兒、低體質量兒及嬰兒VAP患者。免疫球蛋白主要為凍干低pH值靜脈丙種球蛋白制品，使用劑量及療程多樣，常使用劑量為400 mg/kg或500 mg/kg，使用療程1次/d，連續用3～7 d，提示臨床使用IVIG目前尚有待規范。Meta分析表明，IVIG能增強患者體液免疫，降低早產兒、低體質量兒及嬰兒患者病死率；但證據不支持IVIG能改善臨床有效、7 d后胸片炎癥吸收及7 d內順利撤機；VAP患者相關并發癥也是影響其預后重要因素，結果表明IVIG能降低早產兒、低體質量兒及嬰兒VAP敗血癥及多器官功能衰竭發生率，提示IVIG可能通過提高體液免疫，降低敗血癥及多器官功能衰竭發生率，而降低患者病死率，改善患者預后。本Meta分析納入6個研究，均為2003至2011年國內研究，納入研究對象均為國內患者，提示研究結果適用性較好。依據Cochrane標準，納入研究質量平均為5.875分，大部分研究的隨機方法、分配隱藏及盲法部分描述不清楚，納入研究整體質量不高，提示臨床使用IVIG治療VAP應慎重。大部分數據合并異質性低，而采用Meta分析合并，部分數據合并異質性大而放棄合并，采用描述性分析，表明本研究結果可信度較高。綜上，目前證據表明IVIG主要應用于早產兒及低體質量兒VAP患者，可能提高患兒體液免疫，降低敗血癥及多器官功能衰竭發生率，降低患兒病死率，但使用劑量及療程比較復雜，尚有待規范；納入研究質量一般，IVIG治療VAP可靠療效尚需進一步設計高質量RCT予以證實。因此建議重點應用于新生兒及低體質量兒，但必須慎重地結合臨床實際規范使用IVIG。

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(2014-12-05收稿 2015-01-14修回)

Effectiveness of intravenous immunoglobulin for ventilator-associated pneumonia: a systematic review

WangChengqiong,XiaoZheng,ChuYalin,etal

Evidence-BasedMedicineCenter,MOEVirtualResearchCenterofEvidence-basedMedicineatZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China

Objective To provide the evidences for the clinical strategies through systematically reviewing all related studies and analyzing the effectiveness of intravenous immunoglobulin(IVIG) for ventilator-associated pneumonia(VAP). Methods We retrieved all related studies in CNKI, Wanfang, VIP, CBM, Pubmed, ISI, Embase and Cochrane library and evaluated the risk of bias by criteria of the Cochrane Handbook and analyzed all data by meta-analysis. Results Seven RCTs involving 435 low birth weight, preterm or children VAP patients were included, with medium-quality in most trials. ① Meta-analysis results showed that the mortality rate in IVIG group was lower than that in no-IVIG group [RR=0.33,95%CI(0.18,0.60)P=0.0002]. The immunoglobulin concentrations in IVIG group were 3.19mg/L higher than those in no-IVIG group [MD=3.19,95%CI (3.02,3.37)P<0.05]. ② The incidence of sepsis or multiple organ failure in IVIG group was lower than that in non-IVIG group [RR=0.14,95%CI(0.04,0.51)P=0.003] or [RR=0.51,95%CI(0.30,0.88)P=0.02]. All had statistical significance. Conclusion IVIG is mainly used for the preterm, low birth weight or children with VAP and may reduce their mortality and improve their prognosis through enhancing the humoral immunity and decreasing the incidence of sepsis and multiple organ failure.

Ventilator-associated pneumonia(VAP); Intravenous immunoglobulin(IVIG); Systematic review

貴州省哲學社會科學規劃基金(14GZYB58)；遵義醫學院博士啟動基金(F-617)

563003 貴州遵義 遵義醫學院循證醫學中心，循證醫學教育部網上合作研究中心遵義醫學院分中心(汪成瓊，肖政，楚亞林，邱隆敏，余昌胤) 563003 貴州遵義 遵義醫學院附屬醫院感染科(汪成瓊，肖政，胡世蕓，邱隆敏)

肖政，zy426f@hotmail.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.07.004

1 材料與方法

策略 檢索國內外主要數據庫：中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊

總庫(CNKI)、萬方數據庫、Pubmed、SCI、Embase及Cochrane圖書館(建庫至2013年12月)。英文檢索詞“VAP,ventilator,Mechanical ventilation,pneumonia,intravenous immunoglobulin,IVIG,antibodies,γ-globulin,gammaglobulin,immunoglobulin,humoral immunity,randomized及RCT”。中文檢索詞“呼吸機相關性肺炎,呼吸機相關肺炎,丙種球蛋白,免疫球蛋白,γ-球蛋白,抗體,體液免疫及隨機”。檢索式：①(呼吸機相關性肺炎 OR 呼吸機相關肺炎 OR VAP)AND(丙種球蛋白 OR 免疫球蛋白 OR IVIG OR γ-球蛋白 OR 抗體 OR 體液免疫)AND(隨機 OR RCT) ；②(intravenous immunoglobulin OR IVIg OR antibodies OR γ-globulin OR gamma globulin OR immunoglobulin OR humoral immunity)AND(ventilator OR mechanical ventilation)AND pneumonia AND (randomized OR RCT)。檢索方式：由兩名檢索員(肖政和汪成瓊)獨立采用主題詞與自由詞相結合計算機輔以手工檢索數據，根據檢索結果修正完善，盡可能地全面收集符合納入標準的文獻，無語種限制。1.2 納入與排除標準

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是重癥醫學科(intensive care unit，ICU)機械通氣患者最常見的感染性疾病之一，VAP患者預后差，病死率高，住院時間和ICU治療時間長，經濟負擔重[1-3]。免疫球蛋白廣泛用于感染性疾病的預防和治療[4，5]，研究[6-8]報道，免疫球蛋白預防VAP的療效不確定，致臨床決策困難。本研究系統評價靜脈輸注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療VAP的有效性，為制訂VAP的治療策略提供依據。