熱毒寧注射液致過敏反應分析

陳 琳，周其如，鄧真國

谷城縣第二人民醫院，湖北 谷城 441705

熱毒寧注射液致過敏反應分析

陳 琳，周其如，鄧真國

谷城縣第二人民醫院，湖北 谷城 441705

目的：對13例熱毒寧注射液致過敏反應文獻進行分析，探討其引起過敏反應的機制和特點，為臨床安全合理用藥提供參考。方法：對1994—2013年中國期刊全文數據庫文獻進行檢索，對其中涉及熱毒寧注射液致過敏反應的12篇文獻中報道的13例病例報告進行統計與分析。結果：熱毒寧注射液致過敏反應對性別無選擇，10歲以下兒童發生率較高；過敏反應均發生于用藥過程中，出現時間最短為用藥后2分鐘，最長為連續用藥6天后出現，大多集中在藥后30分鐘內發生；過敏反應主要臨床表現累及多個系統-器官，臨床表現復雜多樣，主要有皮膚及附件損害、呼吸系統、胃腸道系統、全身性損害、神經系統、心血管系統、口腔系統和骨骼關節系統，其中以皮膚及附件損害為主；所有病例均發現及時，立即停藥，進行對癥處理，治療和預后良好，未見死亡病例報道。結論：臨床醫師、藥師應重視熱毒寧注射液所致過敏反應的發生，了解其規律和特點，加強臨床檢測，以減少不良反應的發生。

熱毒寧注射液；過敏反應；文獻分析

熱毒寧注射液為2005年8月上市的抗菌消炎純中藥制劑，由青蒿、金銀花、梔子3味中藥提取精制而成。組方中的青蒿通過其倍半萜內酯、黃酮類、香豆素類、揮發油成分(青蒿酮)發揮抗菌、抗病毒、解熱、抗感染、鎮痛及提高免疫力的作用；金銀花含有機酸(綠原酸等)、環烯醚萜苷等，有清熱解毒抗感染作用；梔子含苷類物質(梔子苷、去羥梔子苷等)，有抗菌、抗病毒、清熱等作用。諸藥合用，具有清熱、疏風、解毒功效，現代藥理研究表明，熱毒寧注射液具有解熱、抗病毒、抗菌、增強免疫等藥理作用，臨床主要用于治療外感風熱所致感冒、咳嗽，癥見高熱、微惡風寒、頭痛身痛、咳嗽、痰黃等呼吸系統疾病，亦可用于上呼吸道感染、急性支氣管炎等。近期研究發現可用于治療小兒輪狀病毒性腸炎［1］、嬰幼兒秋季腹瀉［2］等。近年來隨著熱毒寧注射液日益廣泛的臨床應用，其臨床不良反應的報道越來越多，以過敏反應為主，嚴重者甚至引起過敏性休克。本研究對1994—2013年國內文獻報道的熱毒寧注射液致過敏反應病例進行回顧性分析，以探討其引起過敏反應的原因和特點，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在中國期刊全文數據庫(CNKI)中以“熱毒寧注射液”“不良反應”“過敏反應”為關鍵詞(1994—2013年)檢索，共檢索到熱毒寧注射液致過敏反應文獻12篇，過敏反應病例13例。

1.2 納入標準 納入詳細記錄1例或數例使用熱毒寧注射液后發生過敏反應患者信息的個案或典型病例報告。

1.3 排除標準 1)合并其他用藥無法判斷藥品不良反應(A D R)因果關系者；2)重復發表的文獻。

1.4 方法 采用回顧性研究方法，對上述13例熱毒寧注射液所致過敏反應報道所載病例中患者的性別、年齡、原患疾病、患者過敏史、給藥途徑、給藥劑量與聯合用藥情況、過敏反應發生時間及嚴重程度、過敏反應主要臨床表現、過敏反應的處理和轉歸等信息進行整理和歸納，分析其規律和特點。

2 結果

2.1 性別分布 發生過敏反應的13例病例均有性別記載，經統計，其中男7例，占53.85%；女6例，占46.15%。

2.2 年齡分布 發生過敏反應的13例病例均有年齡記載，年齡最大者58歲，最小者6個月，平均年齡 17.28歲，其中0～10歲患者7例，占全部病例報告的53.85%，見表1。

表1 熱毒寧注射液致過敏反應患者年齡分布

2.3 原發疾病 13例患者中，原發疾病為上呼吸道感染8例，肺炎2例，發熱2例，支氣管炎1例。

2.4 患者過敏史 13例患者中，無藥物過敏史4例，有明確青霉素過敏史1例，不詳8例。

2.5 給藥途徑、給藥劑量與聯合用藥情況 13例患者中，給藥途徑均為靜脈滴注；所有病例均按說明書規定范圍內使用，未見超劑量用藥情況；13例患者中，有6例存在聯合用藥情況，見表2。

表2 熱毒寧注射液致過敏反應患者聯合用藥情況

2.6 過敏反應發生時間及嚴重程度 13例熱毒寧注射液所致過敏反應均發生于用藥過程中，出現時間最短為用藥后2分鐘，最長為連續用藥6天后。其中用藥后10分鐘內出現過敏反應5例，11～30分鐘中出現5例，31分鐘至1小時中出現1例，1～7天中出現2例。13例過敏反應病例中過敏性休克2例，嚴重過敏反應2例，其余9例。

2.7 過敏反應主要臨床表現 熱毒寧注射液致臨床過敏反應的13例病例報告涉及多個系統-器官損害，主要有皮膚及附件損害、呼吸系統、胃腸道系統、全身性損害、神經系統、心血管系統、口腔系統等。過敏反應主要臨床表現以皮膚及附件損害為主，占29.33%，其次為呼吸系統、神經系統、全身性損害和心血管系統、胃腸道系統、口腔系統和骨骼關節系統，見表3。

2.8 過敏反應的處理和轉歸 13例熱毒寧注射液所致過敏反應均發現及時，立即停藥，給予對癥治療，預后良好，未見死亡病例報道。其中對于輕微的過敏反應，立即停藥并進行對癥治療，癥狀均很快好轉或治愈；出現嚴重過敏反應或過敏性休克時，立即停藥，并實施有效搶救，采取快速吸氧，心電監護，更換輸液器及地塞米松、腎上腺素、鹽酸異丙嗪、多巴胺注射液、維生素C、維生素B6、地西泮、苯巴比妥那、酚妥拉明、氫化可的松琥珀酸鈉等抗過敏藥物對癥治療后治愈或好轉。

3 討論

3.1 過敏反應與患者年齡 從年齡分布看，熱毒寧注射液導致的過敏反應多集中在10歲以下兒童，占所有病例的53.85%。可能與此年齡段的兒童易患呼吸道感染疾病，臨床對此類患兒使用熱毒寧注射液治療較多有關。另外，兒童處于特殊生理時期，身體各系統、器官尚未發育成熟，肝臟對藥物代謝作用、腎臟對藥物排泄能力較弱，免疫機制尚未健全，對藥物不良反應耐受力較弱，成為過敏反應高發人群。

3.2 過敏反應與原患疾病、患者過敏史 13例病例均為上呼吸道感染疾病患者，均能遵照其適應證用藥。分析患者既往過敏情況，過敏史不詳病例占所有病例報告的61.54%，說明醫護人員可能未充分重視患者過敏史或A D R報告質量尚有待提高，提示臨床醫師應仔細詢問患者的過敏史，并提高報告質量。此外，患者即使無藥物過敏史，使用熱毒寧注射液后發生過敏反應的幾率仍然較大，甚至引發過敏性休克，說明熱毒寧注射液致過敏反應與患者有無既往藥物過敏史無明顯關聯性。分析原因：熱毒寧注射液為中藥制劑，有效成分復雜，純度不高、制劑質量不穩定等可能是其致過敏反應的主要原因。發生機制可能為變應原進入機體，致敏后產生A g-I gE-細胞，使細胞膜穩定性下降，通透性增加，細胞內顆粒脫出，釋放多種生物活性介質，從而引起血管擴張，通透性增加，平滑肌痙攣，腺體分泌增加，進而出現皮疹、發熱、胸悶及呼吸困難、過敏性休克等過敏反應。因此，臨床上對于過敏體質患者，應盡量減少或者不用此制劑，若必須使用此制劑，可采用特異性脫敏療法，即改變抗原進入人體的途徑，誘導產生I g G，后者與變應原結合，阻斷其與I gE結合，以達到防治的目的；而對于無藥物過敏史的患者，也要充分重視，尤其用藥30分鐘后要密切觀察患者的不良反應情況，一旦出現，需立即停藥，進行對癥治療，以確保用藥安全。

3.3 過敏反應與給藥劑量 熱毒寧注射液說明書中對兒童和成人的用藥劑量有明確規定，3～5歲，最高劑量不超過10m L；6～10歲，10m L/次；11～13歲，15m L/次；14～17歲，20m L/次；成人20m L/次。說明書中對溶媒、滴速及用藥次數都分別進行了限定。本研究中13例過敏反應病例均在說明書規定范圍內使用，未見超劑量用藥情況。提示熱毒寧注射液致過敏反應與藥物劑量無關，為劑量非依賴性，在說明書規定的推薦劑量下仍可能出現過敏反應，甚至是過敏性休克等嚴重不良反應。原因為該過敏反應為B型不良反應，是與藥品本身藥理作用無關的異常反應，其特點是與使用劑量無關，一般難以預測，發生率低，死亡率高，而且時間關系明確。因此，患者發生過敏反應時，減少熱毒寧注射液的用藥劑量通常不會改善癥狀，因此必須停藥，并及時采取救治措施。

3.4 過敏反應與聯合用藥 13例患者中有6例存在聯合用藥情況，但案例中患者單獨應用所聯合的藥物時并未出現類似不良反應，故推測為熱毒寧注射液所致，因為熱毒寧注射液為中藥復方制劑，其有效成分的含量及性質較為復雜，尤其是中藥注射劑本身的特點及特殊性決定了與其他藥物配伍時容易發生各種物理、化學變化。因此使用時盡量采用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液，避免與其他藥物同時使用，以減少不良反應的發生。

3.5 過敏反應與發生時間和嚴重程度 病例報告統計結果顯示，一半以上的病例是在用藥后初期階段出現過敏反應，尤其是用藥后30分鐘內發生率最高，占76.92%；也有連續用藥一段時間后才發生的，最長為連續用藥6天后出現嚴重過敏反應［3］。可見，熱毒寧注射液致過敏反應可為速發型或遲發型，以速發型居多，臨床醫護人員應重點觀察用藥后30分鐘內患者的不良反應，及早發現并及時處理，防止嚴重不良反應的發生；對于遲發型過敏反應，由于藥物變態反應的發生需要致敏期，致敏期長短不一，一般為1小時至10天，也可能更長，因此對長期使用該藥的患者需密切關注其A D R的發生。13例過敏反應病例中過敏性休克患者2例，嚴重過敏反應2例，其余過敏反應9例，提示要重視熱毒寧注射液引起的過敏反應，對于其在用藥過程中可能出現的嚴重過敏反應甚至過敏性休克要制定完善的應對措施。

3.6 過敏反應發生機制分析 1)熱毒寧注射液為中藥復方制劑，各中藥成分的質量直接關系到中藥注射液的質量，而中藥質量受產地、生長年限、采收季節、入藥部位、加工炮制、儲藏等因素影響，質量差異較大［4］；2)由于中藥有效成分較復雜，提取過程中有效單體純度不夠，在制劑過程中因添加助溶劑、穩定劑引起理化性質發生改變，可引起不良反應；3)金銀花的有效成分綠原酸是半抗原，具致敏性，通過綠原酸與蛋白質上的氨基結合形成免疫原性復合物而致敏；另外綠原酸性質不穩定，在提取、純化、儲存過程中可能發生變化，從而引起變態反應。據文獻報道，綠原酸過敏反應表現為皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱、過敏性哮喘、急性肺水腫，嚴重時可致過敏性休克，甚至死亡［5］；4)熱毒寧注射液不宜與其他藥物在同一容器內混合使用，特別是青霉素類、氨基糖苷類和大環內酯類藥物等，否則可產生渾濁或沉淀，從而引起過敏反應；5)患者過敏史、個體差異等因素也是導致熱毒寧注射液過敏反應發生的影響因素。

3.7 不良反應防范措施 為避免或減少熱毒寧注射液不良反應，促進臨床合理用藥，臨床醫師、藥師應重視其不良反應，了解其過敏反應發生的原因和特點，在臨床用藥時應注意以下幾點：1)使用該藥前詳細閱讀說明書注意事項、用法用量、適應證，以及規定用溶劑，詢問患者是否有藥物過敏史，對曾有藥物過敏史患者要禁用或慎用；體質較虛弱的患兒盡量不用此藥，避免不良反應的發生；2)嚴格掌握適應證，辨證施治，對癥下藥，熱毒寧注射液藥性寒涼，主要用于熱證，不適用于寒涼型病證或體質的患者，否則容易引起不良反應；3)嚴格控制超量使用和超療程用藥；4)熱毒寧注射液單獨使用，盡量不與其他藥物配伍，以免發生理化配伍禁忌；5)加強用藥監護，輸液后要密切觀察患者可能出現的不良反應，一旦發現患者有不適癥狀，應立即停藥，及時實施救治；6)首次使用熱毒寧注射液時，宜選用小劑量，濃度不宜過高，滴速不宜過快，應特別注意3～5歲兒童日劑量不得超過10m L，應用0.9%氯化鈉注射液50～100m L稀釋，以每分鐘30～40滴，每天1次給藥為宜；7)即用即配，避免配制后的液體時間過長導致含量降低，甚至變色、析出沉淀；8)在靜脈滴注該藥前應備齊一些常用抗過敏及預防其他可能出現的A D R的藥物等，如抗組胺藥、腎上腺素、地塞米松、氧氣等；9)使用前應仔細檢查藥品，注意有效期及失效期，如外觀混濁不清、有絮狀物、變色及沉浮、漏氣、安瓿有裂縫則不能使用；10)應當進一步研究產品生產工藝，盡可能去除與治療目的無關的雜質和易致敏物質，減少不良反應的發生。

［1］ 胡世民.熱毒寧注射液佐治嬰幼兒輪狀病毒性腸炎療效分析［J］.中國醫藥導刊，2010，12(5):818.

［2］ 吳夕芳.熱毒寧注射液治療小兒秋季腹瀉療效觀察［J］.中國醫藥導刊，2010，12(3):510.

［3］ 韋又嘉.熱毒寧致嚴重過敏反應1例［J］.中國藥物警戒，2009，6(1)：54.

［4］ 李愛民.中藥注射液的共同不良反應及避免措施［J］.山西醫藥雜志，2009，38(11):1060．

［5］ 黃芳華.綠原酸及其中藥注射劑的安全性問題狀況分析［J］.中國中藥雜志，2008，33(22):2716-2719．

Analyseson Anaphylaxis Induced by ReDuNing Injection

CHEN Lin,ZHOUQiru,DENG Zhenguo
The Second People′s Hospital of Gucheng County,Gucheng 441705,China

Objective:To analyze the 13 cases of anaphylaxis caused by ReDuNing injection to explore its mechanism and characteristics as the clinical references of safe and reasonablemedication.Methods:By searching literature in Chinese journal full-textdatabases from 1994 to 2013,13 cases related to anaphylaxis of ReDuNing injection in 12 piecesof literaturewere statistically analyzed.Results:There isno gender differenceof anaphylaxis induced by ReDuNing injection and the higher incidence presented in children under 10 years old;the occurrence of anaphylaxiswere all during themedicating processes,the shortestwas 2minutes,the longestwas 6 days andmost were less than 30m inutes aftermedicine adm inistration;themajor clinicalmanifestations of anaphylaxiswere involving organs of different systems,which were complexed and varied,mainly including the impairment of skins and accessories,respiratory system,gastrointestinal system,system ic damage,nervous system,cardiovascular system,oralsystem aswellas bone and jointsystem,among which the skins and accessorieswere damaged first;since all the caseswere found timely andmade an immediatewithdrawal and treatmentaccording to the symptoms,the treatmenteffectand prognosiswere good and no deadly caseswere reported.Conclusion:The doctors and pharmacistsshould pay attention to theanaphylaxis caused by ReDuNing injection to learn the know ledge about its regularity and characterand the clinical testshould be strengthened so as to prevent theoccurrenceofadverse reactions.

ReDuNing injection；anaphylaxis；literature analyses

R285

A

1004-6852(2015)03-0093-04

2014-02-27

陳琳(1973—)，女，主治醫師。研究方向：腎病的診治。