有機化合物生物富集因子的計算機預測研究

孫露，陳英杰，吳曾睿，李衛華，劉桂霞，Philip W. Lee，唐赟

華東理工大學藥學院 上海市新藥設計重點實驗室，上海 200237

有機化合物生物富集因子的計算機預測研究

孫露，陳英杰，吳曾睿，李衛華，劉桂霞，Philip W. Lee，唐赟*

華東理工大學藥學院 上海市新藥設計重點實驗室，上海 200237

有機化合物在生物體內的富集，通常用生物富集因子(bioconcentration factor，簡稱BCF)來表達，這是化合物生態環境毒性評估的重要指標。為合理預測有機化合物是否易于生物富集，首先從美國環保局網站收集了624個具有不同BCF值的化合物，然后采用7種分子指紋結合5種機器學習方法(包括支持向量機、C4.5決策樹、k最近鄰法、隨機森林法和樸素貝葉斯法)，構建了化合物BCF的分類預測模型，所有模型均采用獨立外部驗證集進行驗證。其中，使用ChemoTyper分子指紋結合支持向量機方法得到的二分類模型，整體預測準確度最好，達到了85.4%。通過采用信息增益、頻率分析等方法，進一步確定了化合物中易于引起生物富集的關鍵子結構，包括芳基氯、二芳基醚、氯代烷烴等。研究中所用到的方法為有毒化學品的生態風險評價提供了良好可靠的預測工具。

生物富集因子；計算機預測；二分類模型；警示子結構；環境毒理學

生物從周圍環境中吸收并累積某種元素或難分解的化合物，從而導致生物體內該物質的濃度超過環境中濃度的現象叫做生物富集。生物富集常用生物富集因子[1](bioconcentration factor，簡稱BCF)來表達。生物富集因子是化學品在水生生物和水體之間的平衡分配過程，其在生物體內(平衡)濃度與其水體中(平衡)濃度的比值稱為生物富集因子，它反映水生生物對水體中有機物的吸收儲存能力，是評價有機污染物生物累積性的重要指標。無論是確定持久性有機污染物(POPs)，還是確定持久生物累積性有毒(PBT)污染物的清單，BCF都是一個不可或缺的參數。

BCF具有標準的測試方法[2]，但實驗測定BCF成本高、周期長，以及人力、經費、時間的限制，不可能對進入環境中的每種化學品都進行生物富集實驗測定。因此，對化學品的生物富集因子進行計算機預測研究便顯得尤為重要。迄今只有有限的有機化合物具有實測的BCF值。在環境科學技術中，定量結構-活性關系(QSAR)[3]指關聯有機污染物的分子結構與其理化性質、環境行為和毒理學參數(統稱為活性)的定量預測模型。QSAR可以彌補基礎數據的缺失，降低昂貴的測試費用，減少動物實驗。

在生態的角度上BCF的實驗數據是很重要的，從監管的角度上來說也是很重要的。歐盟法規《化學品的注冊、評估、授權和限制》(Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals, REACH)[4]要求每個化合物都要有與之對應的BCF值，從而推動了有機化合物BCF預測模型的建立。目前文獻中已經報道了很多BCF預測模型，從最簡單的log BCF與log KOW的線性模型[5-7]開始，有基于2D分子描述符的QSAR模型[8]、基于基線的BCF模型[9]、基于代謝的動力學模型[10]、基于拓撲指數的模型[11]、基于分子電性距離矢量(Molecular Electronegativity Distance Vector, MEDV)的模型[12]以及混合模型[13-14](幾組模型的組合)等。同時也有很多預測模型整合到商業或者免費的軟件中，例如ACD Labs[15]、VEGA[16]、OECD QSAR ToolBox[17]以及EPI suit[18]等。

本研究首先收集具有實驗測定BCF值的化合物，然后使用7種不同的分子指紋結合5種機器學習方法來構建化合物BCF的定性分類預測模型，并使用多種方法來識別導致化合物發生生物富集的關鍵子結構作為預警。本研究所用方法也可用于環境毒理學中的其它毒性端點預測評價。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 數據集準備

以美國環保局Estimation Program Interface (EPI) Suite[18]的BCFBAF程序中的Non-Ionic Training set[19]作為訓練集，validation set作為外部驗證集。其中訓練集中有466個化合物，外部驗證集中有158個化合物。依照生物富集的分類標準[20]，將化合物分為低生物富集、中度生物富集以及高度生物富集。數據集的統計結果如表1所示。由于高生物富集化合物較少，因此在建模時將高生物富集和中度生物富集歸為一類“易于生物富集”，將低生物富集歸為一類“不易生物富集”，構建二分類定性預測模型。

表1 數據集分布Table 1 Data sets and chemical toxicity categories

1.2 分子指紋計算

本研究使用7種分子指紋來表達化合物的分子結構，其中6種分子指紋分別是Fingerprint (FP，1024位)、EState fingerprint (EStFP，79位)、Extende fingerprint (ExtFP，1024位)、MACCS keys (MACCS，166位)、PubChem fingerprint (PubFP，881位)和Substructure fingerprint (FP4，307位)，使用PaDEL-Descriptor[21]軟件計算得到。第7種分子指紋使用ChemoTyper (CT，729位)軟件[22]計算得到。在計算分子指紋之前數據集中所有化合物的SMILES先通過ChemAxon Standardizer[23]處理，其中的設置參數如下[24]：add explicit hydrogens, aromatize, clean 2D, remove fragment。

1.3 建模方法

本研究使用5種機器學習方法構建二分類模型。這5種機器學習方法分別是支持向量機(Support Vector Machine, SVM)，最近鄰居法(k-Nearest Neighbors, k-NN)，樸素貝葉斯分類器(Na?ve Bayes, NB)，隨機森林(Random Forest, RT)，決策樹(Decision Tree, C4.5)。這些方法均在Orange[25]軟件中實現，Orange是一個基于Python腳本的數據挖掘和機器學習軟件套裝。為了測試模型的有效性和準確性，首先對訓練集采用10倍交叉驗證，檢驗模型的魯棒性；然后進行外部驗證集驗證，檢驗模型的預測準確性。

支持向量機(SVM)：本算法[26]是1995年由Vapnik和Cortes提出的一種統計學習算法。支持向量機通過對輸入樣本空間進行非線性映射轉換，將輸入空間變換為一種高維空間，從而利用線性分類平面來描述非線性的分類邊界。這種非線性變換是通過核函數(Kernel Functions)實現的，在本研究中我們選取的核函數是RBF(Radial Basis Function)核函數，RBF核函數的優點包括可以將樣本非線性的映射到高維空間，從而處理非線性問題，另外其只含有一個參數，形式簡單。在Orange軟件中，c值設定為10，g值設定為0.00212，且不勾選“Normalize data”選項。

最近鄰居法(k-NN)：又稱k-近鄰法，是著名的模式識別和統計學習方法之一[27]，被廣泛應用于文本分類、模式識別、圖形圖像以及空間分布等領域。該方法主要根據特征空間(描述空間)中最接近的樣本進行分類，其基本思想是首先在多維向量中尋找與待分類樣本最接近的k個鄰居，然后根據這k個臨近點的類別決定待分類樣本所屬的種類。本研究中選取的k值為9，距離公式選擇歐幾里得距離，同時選取了距離權重這個選項。

樸素貝葉斯分類器(NB)：本方法[28]同樣在化學分類模型中有著廣泛的應用。它是貝葉斯分類器中簡單而有效的一種，通過計算樣本屬于不同種類的概率，具有最大概率的類便是該樣本所屬的類。樸素貝葉斯分類器的優點是分類過程中占用的計算資源很少，分類結果很穩定，魯棒性很好。在Orange軟件中使用默認參數設置。

決策樹(C4.5)：本方法在眾多的模式識別方法中是最經典和最古老的方法之一。C4.5是一種以實例為基礎的歸納學習算法，從無序的訓練樣本中，歸納出分類的標準，其基本構成包括決策結點，分支和葉結點。決策樹的目標是根據簡單的幾個變量(描述符)輸入建立一種簡單的規則預測一個目標值。樸素貝葉斯算法在Orange軟件中使用的是默認參數設置。

隨機森林(RF)：本方法是一個包含多個決策樹的分類器，并且其輸出的類別是由個別樹輸出的類別的眾數而定。在Orange軟件中，number of trees in forest參數設置為100。

1.4 預測模型評價

所有的模型均采用10倍交叉驗證(10-fold cross validation)和外部驗證集驗證。通過計算如下變量的化合物數目：真陽性(True Positives, TP)、真陰性(True Negatives, TN)、假陽性(False Positives, FP)和假陰性(False Negatives, FN)。然后計算每個模型的敏感性、特異性和預測準確率。敏感性(Sensitivity, SE)表示的是對中/高生物富集化合物預測正確的百分比；特異性(Specificity, SP)表示的是對低生物富集化合物預測正確的百分比；整體預測正確率(Accuracy, Q)表示的是中/高生物富集化合物和低生物富集化合物都預測正確的百分比。SE、SP和Q值均在0到1之間，值越高，表明模型的預測能力越好。馬修斯相關系數(MCC)代表模型的整體預測能力，MCC的范圍處于-1與+1之間。當某個預測模型的MCC值等于+1時，這就代表著這個模型的預測能力達到了最優水平；相反，如果某個預測模型的MCC值等于-1，那么它得到的則是最差的預測結果。具體的計算方程如下[29]：

另外，受試工作特征曲線(ROC曲線)也被用來表征模型的預測能力[30]。ROC曲線能形象地呈現出模型的預測能力，一般曲線越往上偏，表明模型預測的精準度越高。工作特性曲線下面積(AUC)值越大，表示模型預測能力越高。最理想的模型AUC=1，隨機產生的模型AUC=0.5。

1.5 警示子結構識別

本研究使用信息增益(Information gain，簡稱IG)[31]和子結構片段頻率分析[32]來獲得警示子結構。如果一個子結構在高/中生物富集化合物中出現的頻率比低生物富集化合物中出現的頻率更高，這個子結構就可以被認為是易于產生生物富集的特征子結構，需要警惕[33]。警示子結構是由毒性機理總結而來，是一種很重要的預測工具[34]。生物富集化合物中，片段出現的頻率定義為如下公式計算：

其中，N子結構類別表示的是在中/高生物富集化合物中包含有此片段的總數目，N總數表示數據集中所有化合物數目，N子結構總數是表示包含該子結構片段的所有化合物數目，N類別是表示在中/高生物富集化合物的數目。

我們也使用了免費軟件KNIME (Konstanz Information Miner)[35]中的MoSS模塊和ChemoTyper軟件搜尋一系列分子數據集中頻繁出現的分子結構片段。KNIME的MoSS模塊中，“minimum fragment size”是一個重要的參數，經過測試比較，我們把這個值設定為8；“maximum fragment size”設定為100，“minimum focus support in %”設定為8，“maximum complement support in %”設定為20，其他參數使用默認設置。ChemoTyper軟件可以根據化合物的結構信息搜索警示子結構。

2 結果(Results)

2.1 數據集分析

影響模型質量好壞的關鍵因素是數據集的質量，本研究中使用的是BCFBAF軟件中的數據集。通過化合物的分子量(molecule weight)和ALogP來定義數據集(包含訓練集以及外部驗證集)學空間分布，如圖1所示。從圖中可以看出，外部驗證集化合物的化學空間與訓練集分子的化學空間類似，分布在同一區域內。為了進一步研究數據集的應用域，我們另使用5種物理描述符(AlogP、分子質量、溶解度、氫鍵受體數目和氫鍵供體數目)雷達圖[36]來定義(圖2)。如圖2中所示，分子質量的最小值為68.074，最大值為959.168；AlogP的最小值為-1.661，最大值為到10.874；溶解度的最小值為-15.489，最大值為1.094；氫鍵受體數目為0到9；氫鍵供體數目為0到3，這些數據說明我們的數據集具有較大的應用域。

2.2 模型構建

本研究使用7種分子指紋結合5種機器學習方法構建了35個二分類模型。通過分析訓練集10倍交叉驗證的結果(表2)發現，5種機器學習方法在預測生物富集方面存在一定的差異性，使用不同的分子指紋的建模結果也略有差異。其中使用SVM和k-NN這兩種機器學習方法時，模型的魯棒性較好。例如，在MACCS-kNN和MACCS-SVM模型中，Q值分別為0.856和0.850，AUC值分別為0.869和0.884，MCC值分別為0.586和0.546，均高于使用其他機器學習方法建立模型的結果。

2.3 外部驗證集驗證

通過分析訓練集的10倍交叉驗證結果發現使用SVM和k-NN機器學習方法時模型的魯棒性較好，因此對這兩種機器學習方法構建的模型進行外部驗證集驗證(見表3)。在這7種分子指紋中，使用CT、ExtFP、PubFP和MACCS這四種分子指紋描述分子特征時模型的預測結果較好，即模型CT-SVM、ExtFP-SVM和PubFP-SVM具有最好的預測準確度。在這四個模型中，Q值分別為0.854、0.842、0.835和0.810，SE值分別為0.9、0.918、0.918和0.882，SP值分別為0.75、0.667、0.646和0.646；AUC值分別為0.910、0.910、0.911和0.890(圖3)，MCC值分別為0.654、0.614、0.597和0.541。通過對比分析Q、SE、SP、AUC以及MCC值，發現CT-SVM模型為最優模型。

2.4 警示子結構識別

通過信息增益分析，我們找到了10個潛在的具有致生物富集的警示子結構，分別是芳基氯化物(arylchloride)、二芳基醚(diarylether)、芳基溴化物(arylbromide)、鹵素縮醛類似物(halogen acetal like)、氯代烷烴(chloroalkene)、稠環(annelated rings)、羧酸酯(carboxylic ester)、叔碳(tertiary carbon)、橋環(bridged rings)、仲碳(secondary carbon)。這些子結構的命名均基于FP4命名規則，具體結構及其信息增益值見表4。

圖1 訓練集化合物和外部驗證集化合物的空間分布Fig. 1 Diversity analysis of chemicals in the training set and validation set

圖2 5個物理描述符的雷達分析圖 Fig. 2 The radar chart of five physicochemical descriptors (AlogP, Molecular Weight, Solubility, H-Acceptors and H-Donors)

圖3 模型CT-SVM、ExtFP-SVM、MACCS-SVM和 PubFP-SVM的受試者工作特性曲線圖Fig. 3 Representation of receiver operating characteristics (ROC) curve for the validation set in model CT-SVM, ExtFP-SVM, MACCS-SVM and PubFP-SVM

表2 訓練集的10倍交叉驗證結果Table 2 The performance of 10-fold cross validation in training set

表3 SVM和k-NN構建模型的外部驗證集結果Table 3 The performance of models using SVM and k-NN methods for validation set

表4 警示子結構的頻率分析和信息增益結果Table 4 The common substructure alerts identified using IG methods and frequency analysis

通過KNIME軟件的MoSS模塊檢索生物富集化合物結構，得到了10個子結構，分別為1-氯-3-甲基苯、1,3-二氯苯、異丙苯、1,2,4-三氯苯、1,2,3-三氯苯、1,2-二氯苯、硝基苯、苯甲醚、乙苯和1,4-二氯苯。上述子結構及包含對應結構的代表性化合物分子見表5。從表5中可以看出，這10個子結構在生物富集化合物中出現的頻率最大，同樣給了我們警示的作用。

使用ChemoTyper軟件根據數據集的結構信息搜尋數據集中的警示子結構，找到10個警示子結構，見表6。表6中“X”和“？”均表示鹵素原子，當“X”和“？”為氯原子時，這10個警示子結構為1,4-二氯苯、1,2,4-三氯苯、1,2,3-三氯苯、3-氯酚、二苯基甲烷、1,3,5-三氯苯、1-氯-2-(3-氯苯氧基)苯、1,2,3-三氯、1,2-二氯乙烯和2-氯-2-甲基丙烷。這些子結構中，有7個為芳香族結構片段，且在苯環上均連接有鹵素原子；3個為烷烴類結構，均為鹵代烷烴。

表5 MoSS分析結果以及包含其警示結構的代表性化合物Table 5 The results of MoSS searched for structural alerts and representative structures

3 討論(Discussion)

3.1 模型結果分析

在我們的研究中，使用了5種不同的機器學習方法(SVM、C4.5、RF、k-NN和NB)。通過分析表2中的10倍交叉驗證結果(Q、SE、SP、AUC以及MCC值)，可以看出整體趨勢上，在使用同一分子指紋描述分子特性時，SVM和k-NN兩種機器學習方法顯示了良好的預測精度。MCC值代表模型的整體預測能力，在使用SVM和k-NN建模時，模型的MCC值要明顯高于其他機器學習方法。例如模型CT-kNN和CT-SVM的MCC值分別為0.512和0.493，明顯優于其他機器學習方法。

SVM具有很強的擬合非線性關系的能力，并在一定程度上成為預測準確度的“黃金標準”。k-NN算法之所以在10倍交叉驗證預測準確率較高是由其算法的特殊性和生物富集這個特殊的毒性端點所決定的。一個化合物被預測為易于富集化合物還是不易富集化合物，主要根據它附近的鄰居化合物的富集與否所決定。被分為相同類的化合物之間結構具有相似性。由于這個因素，如果數據庫包含的化合物數量足夠大和化合物結構足夠多樣，那么以k-NN作為建模方法建立的模型去預測化合物的生物富集因子，就能夠獲得很高的預測準確度。

表6 ChemoTyper分析結果Table 6 The results of ChemoTyper analysis searched for structural alerts

注：“X”和“？”均表示鹵素。

Note: “X” and “?” means halogen.

當使用相同的建模方法，不同的分子指紋作為屬性變量的建模結果略有差異。如表2中所示，當使用k-NN建模時，模型MACCS-kNN、ExtFP-kNN、EStFP-kNN、FP-kNN、FP4-kNN、PubFP-kNN和CT-kNN的Q值分別為0.856、0.803、0.794、0.824、0.779、0.845和0.824。使用MACCS、ExtFP、FP、PubFP和CT這五個分子指紋的建模結果要優于EStFP、FP4。EstFP分子指紋的長度為79，在這79個分子片段中僅有35個片段用來描述模型的結構信息；FP4分子指紋中含有307個片段，但用來描述模型結構信息的片段僅有93位。大量的信息丟失是導致預測準確度低的重要因素，可能是其不具備優秀的特征來表征多樣數據集中的分子結構特性。

3.2 與EPI中的預測軟件進行比較

BCFBAF是由EPA研究開發預測BCF的一款軟件，現已整合到EPI Suite中。本研究建模使用的數據為BCFBAF軟件中的non-ionic training set，外部驗證集也為BCFBAF軟件中的validation set。BCFBAF軟件對外部驗證集的預測結果為Q值為0.854、SE值為0.9以及SP值為0.75。通過與BCFBAF軟件的預測準確度的比較顯示，我們構建的模型CT-SVM與BCFBAF的預測準確度與其相當，從而進一步證明了本研究所用建模方法的可行性。

3.3 警示子結構分析

影響生物富集的因素有很多，例如生物物種特性、化合物的性質、化合物的濃度和作用時間，以及環境因素等都是影響生物富集的主要因素。本研究采用信息增益方法、KNIME中的MoSS模塊以及ChemoTyper軟件找到了一系列警示子結構，期望從化合物結構上尋找易于引起生物富集的原因。化合物的穩定性和脂溶性是引起生物富集的重要條件。例如DDT化學穩定性強，為脂溶性物質，易被吸收和積累在脂肪中。類似的化合物有機氯農藥、多氯聯苯、甲基汞等化合物。我們使用信息增益的方法找到的10個警示子結構中，有3個含有鹵素原子(見表4)，分別為芳基氯、芳基溴和氯代烷烴；使用KNIME中的MoSS模塊找到的10個警示子結構中，有6個片段含有鹵素原子(見表5)；使用ChemoTyper軟件找到的10個警示子結構中，9個片段含有鹵素原子(見表6)。以上警示子結構均和文獻報道的已知生物富集化合物的結構特征相吻合，證明了我們方法的可靠性。

從結果多樣性上分析以上三種方法找到的警示結構發現，使用KNIME中的MoSS模塊找到的10個警示子結構均為芳香族化合物，使用ChemoTyper軟件找到的10個警示子結構中有7個子結構為芳香族化合物，而使用信息增益的方法找到的10個警示子結構屬于不同類的化合物。因此使用信息增益的方法尋找到的警示子結構從結構多樣化的角度，優于KNIME中的MoSS模塊和ChemoTyper軟件。

本研究中我們使用7種不同的分子指紋結合5種機器學習方法構建了具有高預測準確度的二分類生物富集因子預測模型，使用10倍交叉驗證的方法驗證模型的魯棒性。其中四個模型(CT-SVM、ExtFP-SVM、PubChem-SVM和MACCS-SVM)對中/高生物富集和低生物富集化合物都具有很高的預測準確度，從而保證了模型具有一定的實用性。另外，與BCFBAF軟件的預測結果相對比，發現我們構建的模型CT-SVM與BCFBAF軟件的預測結果相當，從而進一步證明了使用分子指紋描述分子特征構建分類模型方法的可行性。在本研究的最后，采用信息增益子結構碎片分析、KNIME軟件的MoSS模塊分析和ChemoTyper軟件分析了生物富集的特權子結構碎片和警示結構，對生態系統安全評估具有一定的指導意義。生物富集過程并非一個簡單、機械的分配過程，它受到很多因素的制約和影響，例如生物物種的特性、污染物的性質、污染物的濃度及其作用時間，以及環境等都是影響生物富集的因素。因此只有應用多參數分析的方法，在大量的實驗數據的基礎上，才能尋找出更為合理的估算方法。

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InSilicoPrediction of Chemical Bioconcentration Factor

Sun Lu, Chen Yingjie, Wu Zengrui, Li Weihua, Liu Guixia, Philip W. Lee, Tang Yun*

Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China

5 December 2014 accepted 9 January 2015

Bioconcentration is an important endpoint in evaluation of chemical adverse effects on ecosystems. In this study, in silico methods were used to predict chemical bioconcentration factor (BCF). At first a data set containing 624 chemicals with BCF values was collected from the Estimation Program Interface Suite of the U. S. Environmental Protection Agency. Using seven fingerprints to represent the molecules, binary classification models were developed with five machine learning methods, including support vector machine (SVM), C4.5 decision tree (C4.5 DT), k-nearest neighbors (kNN), random forest (RF), and Na?ve Bayes (NB). Reliable predictive models were then obtained and validated by 10-fold cross validation and external validation set. Among them, the model built by SVM with ChemoTyper fingerprint performed best, with predictive accuracy up to 85.4%. Moreover, some substructures were identified to be key for bioconcentration via several methods, such as arylchloride, diarylether, chloroalkene, and so on. The approaches used in this study provide a useful tool for environmental risk assessment of chemicals.

bioconcentration factor; in silico prediction; binary classification models; substructural alerts; environmental toxicology

國家自然科學基金(No. 81373329)；學科創新引智計劃即111計劃(No. B07023)

孫露(1989-)，女，碩士，研究方向為計算機輔助藥物設計、藥物信息學和計算毒理學，E-mail: sunlu900326@yeah.net；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: ytang234@ecust.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20141205001

2014-12-05 錄用日期：2015-01-09

1673-5897(2015)2-173-10

X171.5

A

唐赟(1968-)，男，博士，教授，主要研究方向為計算機輔助藥物設計、藥物信息學、計算生物學和計算毒理學，已發表學術論文100余篇。

孫露, 陳英杰, 吳曾睿, 等. 有機化合物生物富集因子的計算機預測研究[J]. 生態毒理學報, 2015, 10(2): 173-182

Sun L, Chen Y J, Wu Z R, et al. In silico prediction of chemical bioconcentration factor [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2015, 10(2): 173-182 (in Chinese)