新版GMP認證后對無菌藥品生產設備隔離操作技術所存問題的探討

田耀華

新版GMP認證后對無菌藥品生產設備隔離操作技術所存問題的探討

田耀華

（上海新亞藥業有限公司，上海201203）

從隔離操作技術的定義入手，對α-β閥、隔離手套、層流車等無菌藥品生產設備的隔離操作技術所存問題進行了探討，并提出了相應的改進設想，以期制造出更加符合生產要求的設備。

隔離操作技術；α-β閥；隔離手套；層流車；所存問題

0 引言

新版GMP的實施，推動了中國無菌藥品生產相關設備的飛速發展。目前，大多數無菌藥品生產企業通過了新版GMP認證，拿到了相關證書。對這些企業所應用的無菌藥品生產相關設備而言，隔離操作技術的引入功不可沒。然而，目前國內無菌藥品生產設備的隔離操作技術與新版GMP要求仍有一定的差距。

隔離操作技術的定義：一種在產品加工操作過程中隔離人員與產品的技術，避免人員與產品發生交叉污染，以實現保護產品或保護操作者的目的。然而，目前部分無菌藥品生產設備的隔離操作技術離真正能達到定義要求的目的還有差距。筆者進行了相關調研，由于目前部分設備的局限性，使得無菌藥品的生產所用的隔離操作技術仍停留在無法有效地、真實地實現無菌操作層面上，特別是在物料的無菌轉移方面，設備的隔離操作裝置形同虛設或不可實際操作。

本文將對諸如α-β閥、隔離手套、層流車等無菌藥品生產設備的隔離操作技術所存問題進行探討。

1 α-β閥的相關問題

雖然α-β閥的引入對無菌藥品生產中物料的無菌轉移起到了積極作用，已被廣泛地應用，但是α-β閥好似一把“雙刃劍”，在非人工干預前提下確保無交叉污染的同時，其實際應用時仍有不實用或不可操作的缺陷。

（1）α-β閥剛開始使用時，由于其中密封圈漲緊的緣故，以致于一名強壯的操作工無法手工旋轉2個閥片的分離，不得不借用其他加大力矩的工具。這樣強行將α-β閥旋轉分離的結果，會使密封圈嚴重磨損或變形，其產生的“皮屑”等不溶性微粒將混入藥物的某一區域，嚴重時會引發不溶性超標之類的質量事故。

（2）使用一段時間后，在α-β閥能順利旋轉分離的同時，也增加了由于密封圈松馳而引起α-β閥泄漏的風險，并且此風險有不可預見性，即不知何時α-β閥已經泄漏，而使其中的藥物受到污染。

（3）α-β閥中的轉閥是由不銹鋼與硅橡膠結合而成，按工藝要求每批次后均需清洗與滅菌。基于不銹鋼與硅橡膠熱膨脹性系數相差較大，一經濕熱滅菌后二者均會分層或變形，再次使用時操作極為不便，且在結合處可能會有水分，對粉體、粉針劑生產而言存有風險。

（4）密封圈失效頻率極高，一般國產密封圈更換周期約為1個月，進口密封圈則為2～3個月。頻繁更換密封圈會影響生產效率，且費用較高。

2 隔離手套的相關問題

近幾年隔離手套的大量應用，對無菌藥品生產非人工干預確保無交叉污染起到了積極作用。然而，由于設備廠對人機工程學研究不充分，加之隔離手套長度的限制，其伸向隔離RABS內部的范圍是有限的。因此，隔離手套在非人工干預前提下確保無叉交污染的同時，特別是固定在RABS上的隔離手套，仍有許多不可操作或虛假設置的缺陷。

2.1 用于無菌粉體分裝生產中原料粉鋁瓶的轉移

原料粉鋁瓶轉移的幾個方法：

（1）鋁瓶外清→滅菌傳遞→B級區暫存→A級層流下裝α-β閥（用隔離手套）→倒置→在分裝機外置式大螺桿料倉上與其α-β閥對接。

（2）鋁瓶外清→滅菌傳遞→B級區暫存→進入分裝機RABS緩沖區自凈→用隔離手套裝蝶閥→倒置→用隔離手套在分裝機RABS中大螺桿料倉上對接。

不管何種方法，均涉及到用RABS隔離手套裝α-β閥或蝶閥。若沒有RABS，閥件單人操作除手臂力量外，還要借力其他身體部位。在RABS中用裝置上的隔離手套來完成閥件與鋁瓶口對位、組裝、裝好閥件、瓶體提升等高強度操作是很困難的，何況裝置上隔離手套的位置是受限制的。

部分粉體分裝機采用第2種原料粉鋁瓶轉移方法，由于大螺桿料倉處需頻頻安裝鋁瓶，首先，在分裝機RABS緩沖區內自凈后裝蝶閥，會出現上述困難；其次，受裝置上隔離手套的限制，加之組裝蝶閥后粉體鋁瓶很重，操作工在RABS內完成（鋁瓶倒置→用隔離手套在分裝機RABS中大螺桿料倉上對接）動作，僅通過隔離手套懸臂操作是十分困難的。從某種意上說，這樣設置隔離手套的方式是不可實現鋁瓶與大螺桿料倉上對接的，有些生產廠不得不打開RABS門才能完成上述操作。

2.2 用于無菌滴眼劑“三件套”藥包材的轉移

用于無菌滴眼劑的液體灌裝旋蓋機也采用RABS結構，由于進入設備中的無菌滴眼劑“三件套”藥包材有3種（即塑瓶體、內塞、外蓋）均需無菌轉移，在液體灌裝旋蓋機有限的空間中設置4處（藥液、塑瓶體、內塞、外蓋）進入口是很困難的。其中，塑瓶體、內塞、外蓋進入RABS內有2種方法：一種是無菌PE袋通過自凈區緩沖進入，另一種是靠層流車對接。

以無菌PE袋轉移法為例，其正確做法是：液體灌裝旋蓋機RABS需設置一段自凈緩沖區，通過開前門（此時后門關）放進PE袋，關前門自凈，并通過隔離手套開袋，開后門，通過隔離手套把PE袋內藥包材倒入RABS內震蕩盤或理瓶機內。以內塞、外蓋進入RABS通道為例，現在部分液體灌裝旋蓋機只設1個自凈緩沖區，只裝1副隔離手套，也有的連自凈緩沖區也沒設置。這里引出問題：受裝置上隔離手套的限制，1副設在前門位置的隔離手套怎樣才能把自凈緩沖區PE袋內的藥包材傾倒入RABS內震蕩盤？往往實際操作時，不得不打開RABS門才能完成上述操作。

像此類轉移所存問題在部分凍干粉針灌裝半加塞設備與無菌粉體分裝機同樣存在。

2.3 用于無菌軟膏劑生產中軟管的轉移

新版GMP的實施給無菌軟膏劑生產帶來前所未有的挑戰，國內膏體灌裝封尾機不管是圓盤式，還是管座鏈回轉式，若要符合新版GMP附錄1（無菌制品）要求的話，其設備必須進行隔離技術處理，即用RABS。若生搬硬套凍干粉針液體灌裝或粉針分裝機隔離技術是不行的，因膏體灌裝封尾機與其有所不同，主要反映在鋁管或鋁塑復合管如何用隔離手套干預后進入在B級背景下的A級區域料管倉內。

目前，國內部分無菌軟膏劑改造項目，選擇用外廠進行環氧乙烷或輻射滅菌后的鋁管或鋁塑復合管。暫且不論其加工審計繁瑣、無菌檢查周期長、生產成本高等缺點，這里引出的棘手問題是：用裝置上隔離手套把大包鋁管或鋁塑復合管先自凈，再定向放置在料管倉上的方法是不可能實現的，除非打開RABS門進行鋁管或鋁塑復合管定向放置在料管倉上。這是因為鋁管或鋁塑復合管包裝大，放置還需定向（頭部），人工操作動作復雜，加之RABS隔離手套位置受限制。

也有人認為，無菌軟膏劑控制的是無菌，而不是懸浮粒子。在此理念下，也會這樣處理：打開膏體灌裝封尾機RABS，滅菌后的整包鋁管或鋁塑復合管暴露在B級區域進行傳遞。按照新版GMP附錄1中潔凈區微生物監測的動態標準（表1），B級區域潔凈度中懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等指標均大大高于A級。試想，鋁管或鋁塑復合管暴露在B級區域進行傳遞，污染風險極大。

3 層流車的相關問題

層流車以物料層流保護下移動為載體形式，對無菌藥品生產進行非人工干預，在確保無交叉污染方面起到了積極作用。然而，從風險評估角度評判，目前部分層流車仍有不完美之處。

（1）層流車與RABS或設備口對接時，二者間會產生一定的縫隙，有時其形成的面積較大，以致無菌物料轉移過程暴露在B級區域的時間較長。從表1也可看到，B級區域潔凈度中懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等指標均大大高于A級。試想，用層流車方式轉移無菌物料暴露在B級區域的結果，將有違層流車的層流保護初衷。

（2）由于層流車有一處需與RABS或設備口對接，故其只有3個面可裝隔離手套。若要進行層流車內物料轉移，其隔離手套只能設在接口的另一方位或2個旁側方位。然而物料轉移時，設置在接口另一方位的隔離手套操作需跨躍車身長度，而設置在2個旁側方位的隔離手套操作需手臂彎曲（只是平時伸長手臂操作距離的一半）。因此，用層流車上的隔離手套來轉移層流車內物料是受位置限制的。可以說，有些層流車的設計不能達到真正意義上層流保護下的物料轉移，有的層流車實謂虛設或不可實際操作。

4 對所存問題的改進設想

筆者對α-β閥、隔離手套、層流車等無菌藥品生產設備的隔離操作技術所存問題提出了相應的改進設想，以供參考。

表1 潔凈區微生物監測的動態標準

（1）對α-β閥來說，需從材質、結構、制造工藝上走出一條新路，也可從用新型材質或整體制造閥片等方面作探索，使其有所改進與提高。

（2）對隔離手套來說，在人機工程學研究的基礎上，根據車間布局、物料轉移工藝、設備自身特點進行優化設計，需做模型進行模擬操作，有些隔離手套的受阻位置應適當增加機械手或其他自控裝置。如對分裝機中原料粉鋁瓶轉移，可采用機械手進行鋁瓶翻轉與移動；又如無菌滴眼劑中塑瓶體或無菌軟膏劑中的鋁管，可采用通過隧道式過氧化氫滅菌柜與后道設備對接的方法。此外，對隔離手套需作出相應風險評估。

（3）對層流車來說，也應根據車間布局、物料轉移工藝、設備自身特點進行優化設計，嚴格控制層流車與RABS或設備口對接時的密封結構。此外，其隔離手套改進要求同上。

5 結語

本文對諸如α-β閥、隔離手套、層流車等無菌藥品生產設備的隔離操作技術所存問題進行了探討，需要注意的是，本文所展開的相關探討僅針對國內應用較多的oRABS范圍。這些隔離操作技術有著不可實際操作的缺陷，有待相關制造商優化設計與改進。大規模新版GMP改造可暫告段落，無菌制劑設備制造商們可針對上文所提問題進行反思，做些優化設計與改進工作。

2014-11-20

田耀華（1960—），男，上海人，高級工程師，《制藥裝備》編審，研究方向：制藥工程及制藥裝備的應用與技術。