超濾過程中不同階段超濾膜的維護保養(yǎng)方法探析

朱明巖 王振中 蕭 偉

超濾過程中不同階段超濾膜的維護保養(yǎng)方法探析

朱明巖1,2王振中1,2蕭 偉2

（1.南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇南京210000；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001）

介紹了密理博相對分子質(zhì)量為5 000的聚砜材質(zhì)板式超濾膜的工作原理，以及在中藥注射劑生產(chǎn)不同階段超濾膜的清洗方法，確保超濾膜在大生產(chǎn)中的使用效率及使用次數(shù)，為企業(yè)在超濾膜的維護保養(yǎng)方法上提供了參考。

超濾膜；清洗；維護保養(yǎng)；切向流

0 引言

超濾技術(shù)已經(jīng)被越來越多地應(yīng)用于中藥注射劑的除雜除菌研究中，是提高藥液質(zhì)量和穩(wěn)定性的有效手段。但是，在生產(chǎn)過程中不可避免地存在膜污染和膜堵塞現(xiàn)象，導致超濾效率降低，無形之中增加了生產(chǎn)成本。同時，超濾過程中的膜污染導致水通量下降，膜的分離特性發(fā)生變化，超濾結(jié)束后水通量不能完全恢復，縮短了膜的使用壽命，因此，建立超濾過程中不同階段的膜清洗方法對保護超濾膜和提高超濾效率就顯得尤為重要。

本文筆者將結(jié)合實際生產(chǎn)經(jīng)驗，以密理博相對分子質(zhì)量為5 000的聚砜材質(zhì)板式超濾膜為例進行闡述。

1 超濾膜工作原理及藥液在超濾膜包內(nèi)的流向

超濾是一種壓力驅(qū)動的用于濃縮、分離或提純大分子的膜分離過程，簡稱UF（ultrafiltration）。超濾膜是一種薄型高聚物材料的半透膜，它能截留大分子而允許小分子的溶質(zhì)透過膜。超濾膜的截留性能是通過名義分子量限制（NMWL）來表示的，NMWL是作為粗略指導對分子量截留的最好的表達方式。NMWL不是一個確定的數(shù)據(jù)，僅僅是作為對膜截留和透過性能的指導。對于任何切向流過濾，分子的截留和透過還受到下列因素的影響：溶液的組分、濃度、切向流速、壓力、溫度和pH。

在超濾過程中，藥液被泵入進液口，沿著膜表面平行流動，被膜截留的物質(zhì)通過截留口流出，回到原來存樣品的容器內(nèi)。由于流體平行通過膜表面，一部分的流體透過膜被收集到透過液的流道內(nèi)，流出透過液口，作為被分離組分而收集。超濾膜包內(nèi)的切向流如圖1所示。

圖1 超濾膜包內(nèi)的切向流圖示

2 超濾膜清洗維護的重要性

在維護切向流超濾（TFF）系統(tǒng)時，對系統(tǒng)中的膜進行清洗是非常重要的一步，清洗膜系統(tǒng)有兩個基本的原因：（1）通過消除膜堵塞的影響來保持制品的產(chǎn)率；（2）通過除去微生物及其代謝物來保持一個清潔和衛(wèi)生的系統(tǒng)環(huán)境。由于TFF系統(tǒng)是反復使用的裝置，因此，清洗方法應(yīng)該保持一貫性，而且清洗方法不能影響系統(tǒng)的使用壽命。

3 超濾膜清洗劑的選擇

選擇TFF系統(tǒng)清洗劑時，必須考慮以下因素：堵塞的類型、膜的類型、應(yīng)用的要求。清洗劑的選擇是根據(jù)清洗的效果以及膜與清洗劑的化學兼容性來綜合考慮的，清洗劑是專門用于除去殘留物的制品。許多料液是有機化合物和無機化合物的復雜混合物，可能需要一種以上的清洗劑，因此，了解產(chǎn)品特性，確認其成分，對于清洗劑的選擇是非常重要的。

不同類型的堵塞，可能要求多個清洗步驟才能達到清洗要求。

清洗劑的化學性質(zhì)必須與系統(tǒng)的材料（包括膜、TFF膜堆和系統(tǒng)硬件）兼容，有些材質(zhì)的膜不但能提供較高的收率，也能承受苛刻的清洗和消毒條件，而有些膜材料對pH和化學兼容性有限制。

在選擇清洗劑時，還有一個重要的考慮因素是清洗劑與最后被過濾的流體的化學兼容性，在要求苛刻的相關(guān)應(yīng)用中，例如藥品生產(chǎn)過程中某些清洗劑的使用和除去很難被驗證，清洗劑的存在很難被測定，那么就不能采用這種清洗劑。例如，表面活性劑作為清洗劑時不能用于注射產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，因為殘留在系統(tǒng)中的微量的清洗劑會污染注射品藥液，這是非常危險的。適用于工業(yè)廢水等應(yīng)用的清洗劑，則不能應(yīng)用于食品、飲料和制藥工業(yè)。所以，最終產(chǎn)品會影響清洗劑的選擇，對于中藥注射劑產(chǎn)品而言，影響膜堵塞的主要原因是有機物和無機物的殘留。因此，選擇低濃度氫氧化鈉作為超濾膜的清洗劑是一個不錯的選擇。

4 不同階段超濾膜的清洗維護方法

4.1 初次安裝后的清洗

超濾膜的初次安裝清洗非常關(guān)鍵，因為在超濾膜生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)超濾膜時為了保護超濾膜的使用效果，在超濾膜內(nèi)會沖入保護液，因此在初次安裝使用前需要對其進行徹底清洗。

清洗方法：打開純化水閥門向潔凈的儲存罐中加入純化水（水溫20～40 ℃），將超濾膜進料口與裝有純化水的配液罐相連接，回流口、透出口與排放閥相連接。然后打開裝有純化水的配液罐底部閥門，超濾膜進料口閥門、回流口閥門、透出口閥門保持全開。啟動泵前先將泵速調(diào)節(jié)旋鈕降至最低速，避免泵的空轉(zhuǎn)，緩慢旋轉(zhuǎn)調(diào)速按鈕逐漸提高泵速頻率到15～20 Hz。打開氣體排放閥排凈殘余的氣體，注意觀察進料口壓力（0.1～0.2 MPa）及回流口壓力（0.06～0.1 MPa）。檢查膜是否有泄漏處，如有，停機后，重新安裝膜堆，啟動泵運行30 min，期間可以稍微關(guān)小回流閥門，系統(tǒng)pH沖洗至中性，先做完整性測試，再做水通量測試，合格后，可待機24 h，如超過24 h，則必須將膜堆用0.4%氫氧化鈉溶液保存起來。

4.2 膜堆過濾藥液之前的清冼

清洗方法：打開純化水閥門向潔凈的儲存罐中加入足夠量的純化水（水溫20～40 ℃），將超濾膜進料口與配液罐相連接，回流口、透出口與排放閥相連接。打開配液罐底部閥門，超濾膜進料口閥門、回流口閥門、透出口閥門保持全開。啟動泵前先將泵速調(diào)節(jié)旋鈕降至最低速（逆時針方向），避免泵的空轉(zhuǎn)，緩慢旋轉(zhuǎn)調(diào)速按鈕（順時針方向）逐漸提高泵速。打開氣體排放閥排凈殘余的氣體，調(diào)節(jié)回流口閥門將回流口壓力調(diào)至0.06～0.1 MPa。將透出液和回流液全部排放，先用純化水沖洗，將回流口pH沖洗至中性，緩慢調(diào)節(jié)回流口閥門，使回流口壓力調(diào)至0.06～0.1 MPa，再將透出口pH沖洗至中性，后將泵速調(diào)節(jié)旋鈕降至最低速，停泵，打開排放閥，排盡膜中純化水。

4.3 超濾藥液后的清洗方法

清洗方法：將超濾膜內(nèi)的濃縮藥液（殘液）通過膜的排放閥和配液罐排放閥徹底排凈，后關(guān)閉排放閥門。向相連的已經(jīng)清潔的配液罐中加入足夠量的純化水（水溫控制在20～40 ℃），將超濾膜進料管道與配制罐出料管道連接好，回流管路、透出管路與排放閥相連。打開配制罐罐底出口閥門和超濾膜進料口閥門、透出口閥門和回流口閥門，關(guān)閉膜排放閥，然后使泵內(nèi)充滿純化水。使回流口閥門和透出口閥門全部打開，緩慢旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)旋鈕，調(diào)節(jié)進口壓力至0.1～0.2 MPa。用純化水沖洗超濾膜至透出液近無色時，關(guān)閉泵的進料口閥門。配置濃度為0.4%的氫氧化鈉溶液1 000 L對超濾膜進行沖洗。按照此種方法沖洗3次，然后配置濃度為0.4%的氫氧化鈉溶液500 L，將回流管路與透出管路全部引入配液罐中，開啟泵，控制回流口壓力至0.06～0.1 MPa，循環(huán)沖洗30 min。循環(huán)沖洗結(jié)束后，關(guān)閉超濾膜泵，將回流管路和透出管路接至排放閥處，打開排放閥，開啟超濾膜泵，將循環(huán)堿液通過回流和透出管路排掉。向配制罐中加入足夠量的純化水（水溫控制在20～40 ℃）。用純化水將超濾膜回流管路pH沖洗至中性（回流口閥門全開），后調(diào)節(jié)回流口閥門將壓力控制在0.06～0.1 MPa，沖洗透出管路，使透出液pH為中性。如果24 h內(nèi)不進行超濾藥液工作，則在配液罐中放適量純化水，配制0.4%氫氧化鈉溶液，啟動超濾膜運行使膜內(nèi)充滿堿液保存。

5 水通量測試方法

標準水通量（Normalized Water Permeability，簡稱NWP）是檢測膜堆清洗效果的重要參數(shù)。新膜堆安裝完畢后或超濾膜超濾藥液清洗后，必須測定水通量，作為下次清洗后水通量測試的基準。NWP必須在膜堆清洗干凈后進行，步驟如下：把回流管和透過液管引回清洗罐。關(guān)閉罐的排放閥，打開回流管路和透過液管路閥門。如果使用的是變速泵，將泵速調(diào)至最小；如果使用的是離心泵，關(guān)閉泵的出口閥。在清洗罐中注滿純化水，水溫在25 ℃左右，水質(zhì)應(yīng)是蒸餾水或過濾后的去離子水。開啟泵，分別調(diào)節(jié)進口壓力至0.07 MPa、回流出口壓力至0.035 MPa，循環(huán)5～10 min，保證壓力和水溫的穩(wěn)定。記錄透過液的速度、進口和回流出口壓力、水溫等數(shù)據(jù)。把泵關(guān)掉，將系統(tǒng)中的水排空。用以下公式計算NWP，將計算出的NWP與最初的標準進行比較。

式中NWP——標準水通量，%；

R——透過速度，mL/min；

Pin——進口壓力，MPa；

Pout——出口壓力，MPa；

Pp——透出口壓力，MPa；

A——過濾膜的總面積（每塊膜的面積通過說明書可以查出），m2；

F——根據(jù)測量的溫度，從水溫校正因素表

（表1）中找出NWP的溫度校正系數(shù)F。

表1 NWP水溫校正因素表

當膜堆使用了一次之后，所測出的NWP不應(yīng)低于最初標準的80%；在反復使用后（大于5次），每次NWP的衰減不應(yīng)超過10%。如果NWP衰減幅度較大，說明清洗效果不好，應(yīng)該試用其他的清洗劑和清洗程序。NWP衰減到一定程度后，其后續(xù)衰減趨于穩(wěn)定，非無限制衰減。

6 膜堆的完整性檢測方法

由于殘留的清洗劑會對結(jié)果有很大影響，因此在對膜堆進行完整性檢測之前，系統(tǒng)應(yīng)該經(jīng)過充分的清洗和沖洗。首先確定系統(tǒng)已經(jīng)清洗好，并且膜已經(jīng)完全濕透。膜的潤濕可以在跨膜壓TMP=（Pin+Pout）/2為0.2 MPa的條件下，用水循環(huán)30 min，將系統(tǒng)內(nèi)的水排空。將經(jīng)過過濾的且壓力可調(diào)節(jié)的氣源接到膜堆的進口或回流口，最好選擇位置比較高的那一個口。用閥門或其他方法封閉沒有接氣源的進口或回流口，透過液口是開放的，緩慢加壓到指定的氣壓（0.07 MPa），然后穩(wěn)定5 min讓殘留的水排出。測量并記錄氣壓、溫度和從透過液口出來的氣體流量。氣體流量可用氣體流量計測量，或用圖2所示的氣體流量完整性測試方法測量一定時間內(nèi)在倒置的灌滿水的量筒中有多少體積水被排走。在壓力為0.07 MPa時，氣體流量不得高于90 mL/min為合格，如果高于90 mL/min，則說明膜有損壞。將每一塊膜按照上述方法進行測試，就能找出損壞的膜。

圖2 氣體流量完整性測試

7 結(jié)語

本文針對膜超濾藥液后引起的膜污染，有針對性地制定了不同階段的超濾膜的維護保養(yǎng)方法，該方法可以使水通量很快得以恢復，同時經(jīng)過大量的生產(chǎn)試驗也證明了該方法能夠提高膜的使用效率和使用壽命。文中講述的方法具有普適性，對其他體系引起的膜污染的清洗也具有指導借鑒作用。

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2015-05-26

朱明巖（1980—），男，黑龍江安達人，碩士研究生，工程師，研究方向：注射劑生產(chǎn)及過程控制。

王振中（1968—），男，黑龍江望奎人，博士，高級工程師，研究方向：創(chuàng)新中藥研發(fā)。