31例特比萘芬致不良反應的文獻分析

周渝敏 劉 遼*

（德陽市旌陽區中醫院，四川 德陽 618000）

特比萘芬是人工合成的丙烯胺類抗真菌新藥，其作用機制為高選擇性抑制真菌角鯊烯環氧化酶，抑制麥角甾醇的合成，使真菌細胞膜形成受阻，起到抑菌作用[1]。抗菌譜廣，殺菌力強，對皮膚癬菌尤為敏感，臨床應用較為廣泛。本文通過檢索特比萘芬不良反應的個案報道，并加以統計、分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“特比萘芬、療霉舒、蘭美抒、丁克、不良反應”為關鍵詞，檢索1996年～2014年10月CNKI期刊全文數據庫、維普中文科技期刊數據庫和萬方數據庫收集的關于特比萘芬致不良反應的個案報道。并手工查閱原始文獻，剔除資料不全的報道。按照我國ADR監測中心制定的ADR判斷標準，對所有特比萘芬ADR個案報道，應用Excel建立病例資料數據庫，運用文獻計量學方法進行分析，包括患者年齡、性別、ADR史、基礎疾病史、用藥途徑、用藥劑量，ADR癥狀、發生時間、持續時間、合并用藥情況、治療措施等進行分析。符合要求的文獻22篇，共計31例。

表3 不良反應累及系統分布情況

2 結 果

2.1 一般情況：出現ADR的患者男性17例（占54.84%），女性14例（占45.16%）；年齡最小17歲[2]，年齡最大73歲[3]；31例患者的性別和年齡分布見表1。涉及的原患疾病見表2。

表1 各年齡組病例數及構成比

表2 原患疾病

2.2 用藥方法的劑量及合并用藥情況：從31例患者的用藥情況來看，口服聯合外用1例、外用2例，其余均為口服用藥，除1例所用口服日劑量為125 mg外，其余均為250 mg的常用日劑量。31例ADR有4例報告了合并用藥情況，其中1例使用了咪康唑[4]，而咪康唑為常見的肝藥酶抑制劑，此例報告用藥劑量不詳，無法判斷劑量是否作了調整。

2.3 ADR累及的主要器官及臨床表現：31例ADR進行分類，結果見表3。其中，皮膚及其附件損害最為常見，共11例。主要表現為藥疹。其次，對其他特殊感覺功能的損害也較多，主要表現為味覺喪失。

2.4 ADR發生的時間及預后：服用特比萘芬出現ADR的時間分布見表4，其中2例患者出現的ADR時間不明確，48.39%的患者在用藥后2～30 d內出現了不良反應。其中ADR發生時間最短為用藥后10 min[4]，時間最長為用藥后3個月[5]。ADR持續時間最短為15 min[6]，時間最長為3個月[7]。發生不良反應后，均采取了停藥方式，經停藥或對癥治療后所有患者不良反應癥狀減輕或消退。

表4 特比奈芬致ADR出現的時間分布

3 討 論

3.1 ADR與患者性別和年齡的關系：結果顯示，特比萘芬所致ADR病例中男性患者略高于女性，究其原因，可能與甲真菌病男性發病率總體高于女性有關[8]。從年齡分布來看，其ADR的發生率多集中在20～59歲組（占67.74%），其中猶以中老年患者較為多見，由于年齡的增長，指（趾）甲生長緩慢、營養吸收差、免疫力低下，這些因素容易導致甲真菌病，因此需要服用特比萘芬的機會也增多有關。

3.2 ADR與原患疾病的關系：31例患者中，均為常見的皮膚真菌病，如甲真菌病、手足癬等。而特比萘芬主要用于由皮膚癬菌引起的甲真菌病、手足癬、股癬等患者，故該類患者用藥機會較高，發生ADR的概率也相對增加。另外有3例合并有其他疾病的甲真菌病患者出現了不良反應，應對合并有其他疾病的患者用藥應更加謹慎，用藥前充分了解病史、既往用藥情況，同時應有出現不良反應后緊急處理措施。3.3 ADR與給藥方案的關系：從31例患者的用藥情況來看，口服用藥有29例，在用量方面均能按說明書規定使用劑量用藥，說明特比奈芬引起的ADR并不是超劑量引起的。其中有2例為特比萘芬的外用制劑，可能為特比萘芬軟膏使皮膚組織細胞變性、裂解，并與真菌代謝產物一起，形成自體抗原，直接誘導接觸性致敏的抗原呈遞細胞產生多種細胞因子，這些因子可誘發炎癥有關[9]。

3.4 ADR與發生時間的關系：由表4可看出，25例患者在用藥后兩天即出現ADR，占80.65%；醫護人員應當密切注意觀察患者連續多次多天用藥后的反應，做到及早發現、及時處理，防止更為嚴重的ADR發生。如有1例患者在治療指甲癬時連續服用特比奈芬18天，出現惡心、乏力、食欲下降，未引起重視，繼續服用5 d后，癥狀加劇，并出現鞏膜及全身皮膚黃染，丙氨酸氨基轉移酶500 U/L，黃疸指數155 U，導致膽汁淤積型肝炎[10]。

3.5 ADR的臨床表現及預后：由表3可知，特比萘芬所致的主要不良反應為味覺喪失或障礙[2,11-15]、皮膚不良反應[2,8,16-23]及藥物性肝損害[3,10,24-25]。由于特比萘芬為親脂性和親角質性藥物，吸收后廣泛分布于皮膚及其他組織中。服用后2.3%的患者出現皮膚不良反應；約0.2%的患者肝酶升高，0.7%的患者有味覺改變或喪失[26]。特比萘芬致皮膚不良反應主要表現為：皮膚瘙癢、皮疹等；其中1例因指甲真菌病服用特比萘芬1次后，第2天即出現現雙足紅腫、瘙癢；當晚又服藥1次，次日全身出現紅斑、癢痛，考慮為特比萘芬致皮膚過敏反應，立即停藥，給予肌肉注射得保松（腎上腺皮質激素）1支處理，癥狀緩解[16]，此患者有既往抗生素過敏史，是否與其有過敏史有關值得關注。特比萘芬發生味覺障礙，一般在服藥后4～6周出現，停藥6周左右可恢復，其機制尚不明確。有研究[27]表明可能與既往曾患有味覺異常或味覺喪失、高齡，低體質量指數等因素有關。因此，特比萘芬引發味覺喪失的不良反應應引起臨床注意。特比萘芬主要在肝臟代謝，肝功能不全者特比萘芬的清除率可降低，導致血藥濃度升高，從而出現肝損害。但特比萘芬致肝功能正常者肝臟損傷的機制目前尚不完全清楚，可能由于藥物的直接毒性，也可能通過獨特的免疫學和代謝機制導致機體特發性反應[28]。筆者通過檢索得到的國內文獻關于特比萘芬引起的肝損害有4例，其中3例均采取積極的保肝等對癥支持治療后1月左右恢復。由于特比萘芬治療甲真菌病的療程較長，因此應定期監測患者的肝功能。從收集的28例ADR來看，發生ADR后，如能及時發現并停藥或給予對癥處理后，均能恢復正常。因此臨床在使用特比萘芬時應重視用藥的安全性，除了詳細詢問患者有無藥物過敏史及其致敏藥物種類，還要加強臨床用藥觀察，避免或盡量減少ADR的發生。

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