進展期胃癌新輔助化療后CT緩解程度與病理反應的預后價值

劉勇，鄭志超，趙巖，張劍軍，張濤，朱海濤，劉彥擎

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論著·臨床

進展期胃癌新輔助化療后CT緩解程度與病理反應的預后價值

劉勇，鄭志超，趙巖，張劍軍，張濤，朱海濤，劉彥擎

目的 探討胃癌新輔助化療后CT緩解程度、病理反應程度及二者與患者生存期之間的關系。方法 將120例符合入組條件的進展期胃癌病例，分為化療+手術組和常規手術組，化療+手術組患者術前行FOLFOX-7方案化療2周期后行標準胃癌根治術，常規手術組行標準胃癌根治術。觀察化療+手術組的臨床緩解程度、化療的不良反應、CT緩解程度、病理反應程度。比較2組間R0切除率及生存期的差異。評價CT緩解程度與病理反應程度關系，及二者與生存期之間的關系。結果 化療+手術組化療后的不良反應以惡心、嘔吐為主，未出現III、IV級不良反應。化療+手術組CT緩解總有效率為60.0%，腫瘤控制率為90.0%。其中有20例獲得臨床降期，降期率達到33.3%。病理反應分級中有效組有11例(18.33%)，無效組49例(81.7%)。CT緩解程度與病理反應程度呈負相關性(r=-0.391，P=0.002)。化療+手術組的R0切除率為86.6%，常規手術組R0切除率為78.3%，二者有統計學差異(P=0.022)。2組間生存曲線比較無差異，但對IIIc期患者生存期進行分層分析發現，化療+手術組生存期高于常規手術組，二者有統計學差異(P=0.042)。CT緩解組與未緩解組生存期差異有統計學意義(P=0.035)，但病理有效組與無效組生存期比較差異無統計學意義(P=0.816)。結論 術前化療能夠提高進展期胃癌患者R0手術切除率，影響IIIc期患者的生存期，而且是安全可靠的。CT緩解程度可以作為判斷化療有效程度及預后的參考指標。

術前化療；進展期胃癌；病理反應分級

胃癌是我國高發腫瘤之一，據2009年統計，我國胃癌發病率為36.21/10萬，病死率25.88/10萬[1]。手術切除仍是胃癌治療的首要手段，但我國患者初次診斷即為III、IV期胃癌的比例高達70%[2]，病程往往已是中晚期，部分患者無法進行手術切除或R0切除。近年來大量臨床研究表明，術前化療可以使腫瘤降期，提高手術R0切除率和治療效果，減少術中播散，消除潛在的微轉移灶，降低術后轉移復發率，改善患者預后[3]。術前化療有效性的評估，在術前主要依據CT的影像學改變，術后主要依靠病理緩解度的改變[4]，但關于二者之間的關系，特別是二者與患者生存期之間的關系鮮有報道。本研究通過對進展期胃癌行術前輔助化療，評估三者之間的關系，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月—2012年10月就診的進展期胃癌病例120例，入選標準：(1)經病理診斷為胃癌。(2)經CT及B型超聲診斷的局部進展期胃癌(以III期為主，包括有可切除肝轉移的IV期患者)。(3)均未經過任何抗腫瘤治療。(4)無化療及手術禁忌證。(5)同意并簽署知情同意書。(6)年齡35～70歲。120例患者隨機分為化療+手術組和常規手術組各60例，術后均進行常規術后化療。患者一般臨床情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 化療+手術組術前行FOLFOX-7方案化療，具體方法：第1天奧沙利鉑 130 mg/m22 h靜脈輸注，亞葉酸鈣 400 mg/m22 h，靜脈輸注，5-FU 2 400 mg/m246 h持續輸注。每2周為1個周期，術前化療2周期。化療結束后2周復查螺旋CT評價腫瘤變化后手術。常規手術組行術前檢查后直接手術。術后隨訪截止日期為2014年5月，中位隨訪期52個月。根據生存時間繪制生存曲線。

1.3 觀察指標

1.3.1 病理反應程度的判定標準： 根據瘤床內出現退變或壞死腫瘤細胞的比例分級。0級代表瘤床內腫瘤細胞未受影響，Ia級代表瘤床內<1/3的腫瘤細胞受影響，Ib級代表瘤床內1/3～2/3的腫瘤細胞受影響,II級代表瘤床內>2/3的腫瘤細胞受影響,III級代表瘤床內無殘留的腫瘤細胞。以0、Ia、Ib級為病理無效組，II、III級為有效組[5]。

表1 2組患者一般臨床資料

1.3.2 CT緩解率： 依據2009年RECIST V1.1實體瘤療效評價標準[6]，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病進展(PD)：以整個試驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。疾病穩定(SD)：靶病灶減小程度沒達到PR，增加程度也沒達到PD水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。其中CR+PR為總有效率(RR)，CR+PR+SD為腫瘤控制率(ORR)。

1.3.3 化療不良反應： 術前化療的主要不良反應有貧血、粒細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、神經毒性和肝腎功能異常。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件包進行統計學分析。計數數據采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗，Spearman相關性檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank法檢驗統計量。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 化療不良反應 化療+手術組中60例均出現不同程度的胃腸道反應，以惡心、嘔吐為主，經對癥治療均可緩解。無III、IV級不良反應發生。出現輕度的周圍神經感覺異常，癥狀較輕，停藥后可自行緩解。出現肝腎功異常4例(占6.7%)，經對癥治療后均可緩解。無患者因化療不良反應退出研究。

2.2 CT緩解率與病理反應分級的關系 化療+手術組60例患者均完成2周期化療，復查CT顯示，PR 36例(60.0%)，SD 18例(30.0%)，PD 6例(10.0%)。總有效率達60.0%，腫瘤控制率達90.0%。其中有20例獲得臨床降期，降期率達到33.3%。病理反應分級，無效組49例(81.7%)，有效組11例(18.3%)。CT緩解率與病理反應分級呈顯著負相關(r=-0.391，P=0.002)，但相關關系并不密切(相關系數小于0.5)。

2.3 手術切除率 化療+手術組中行開腹探查術1例(1.7%)，R0切除52例(86.6%),R2切除7例(11.7%)，R2切除的原因多是由于術中發現腹腔轉移所致，腫瘤局部根治度較高。常規手術組中未能行手術切除2例(3.4%)，其中1例行開腹探查術，另1例行胃腸吻合術。R0切除47例(78.3%),R2切除11例(18.3%)。R2切除的原因一方面由于術中發現腹腔轉移所致，另一方面是腫瘤及淋巴結浸潤導致局部殘留。2組比較總切除率無明顯差異，但R0切除率差異明顯(χ2=1.44，P=0.022)。

2.4 生存分析 化療+手術組患者隨訪中失訪5例，1年生存率為84.7%，2年生存率為76.6%；常規手術組患者失訪6例，1年生存率為80%，2年生存率為65.6%。2組生存曲線比較無統計學差異(P=0.105)，見圖1。由于此次入組患者中IIIc期病例較多，對IIIc期患者生存率進行分層分析發現，化療+手術組2年生存期高于常規手術組，差異有統計學意義(P=0.042)。見圖2。

2.5 CT緩解程度及病理反應分級與生存期的關系 病理有效組與無效組生存期差異無統計學意義(P=0.816)，見圖3。CT緩解程度分為緩解組(CR+PR)及未緩解組(SD+PD)，二者生存期差異有統計學意義(P=0.035)。見圖4。

圖1 2組患者總生存曲線比較

圖2 2組IIIc患者生存曲線比較

圖3 不同病理反應組生存曲線比較

圖4 不同CT緩解組生存曲線比較

3 討 論

Frei于1982年首先提出了新輔助化療(術前化療)的概念，是指在惡性腫瘤局部治療、手術或放療前給予的全身或局部化療。新輔助化療的概念一經提出，就在很多腫瘤的治療中獲得了廣泛的臨床應用。近年來，在胃癌術前輔助化療的研究中，取得了許多可喜的成績。

MAGIC研究對術前化療聯合手術組與單純手術組進行比較后顯示，聯合治療組的無病生存率、5年生存率明顯升高，轉移率、病死率明顯降低，且沒有增加術后并發癥概率。美國的NCCN也已經將新輔助化療列入胃癌臨床實踐指南之中[7]。在更近的一項研究FNCLCC/FFCD試驗，Ychou等[8]報道氟尿嘧啶和順鉑圍手術期化療顯著提高根治性手術切除率，及其根治術后的DFS和OS。因此，2013年第2版NCCN胃癌臨床實踐指南中已將氟尿嘧啶和順鉑的化療方案作為一線治療的首選方案推薦。

奧沙利鉑屬于三代鉑類，與順鉑相比其抑制DNA的能力更強，結合速度快10倍以上且結合牢固，細胞毒作用更強，無心、腎、耳毒性，不引起脫發，胃腸道反應和血液學毒性均較小，在國內及法國、美國、韓國等臨床研究中代替順鉑被廣泛使用[9]。本研究中應用氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑對進展期胃癌患者行術前輔助化療，不良反應主要為惡心、嘔吐和骨髓抑制，反應均較輕微，患者均可耐受，經對癥處理后緩解，未影響后續手術治療。

在既往的研究中，關于CT緩解率與病理反應分級之間的關系，以及二者與生存時間的關系的報道較少，本研究中，對病理反應分級與CT緩解率的相關性研究發現，二者存在相關關系，這與劉煒等[10]的報道一致。說明腫瘤細胞對化療的敏感性可以通過術前CT的緩解程度加以判斷，為術前化療方案的選擇提供了理論基礎。從生存期與CT緩解程度之間的關系來看，術前有效的化療是可以延長患者生存期的。這與Lowy等[11]的研究相一致，其研究表明，術前化療的臨床療效是胃癌根治術后惟一一個重要的總體生存時間預測因素。由此推斷，術前化療不僅只是針對那些術前分期較晚或手術切除困難的患者，對于可切除的II期或IIIA期患者同樣有意義。在生存期與病理反應分級之間關系的研究中發現，二者無相關性。這與Becker等[12]的研究相矛盾，他們的研究發現，接受術前輔助治療的患者總體生存時間與腫瘤的組織病理消退相關。Mansour等[13]報道中也提示輔助化療后腫瘤消退>50%的患者3年生存時間明顯高于腫瘤消退<50%的患者(分別為69%和44%)。考慮陰性結果原因為本組病例中病理反應分級有效組占比例僅為18.3%，總病例數及有效病例數過少所致。

對總的生存期的研究發現，化療+手術組與常規手術組比較有所升高，但差異無統計學意義，這與Misra等[14]研究結果一致。但如果將IIIc期病例進行分析發現，二者的生存率存在差異，考慮原因為IIIc期患者的病期較晚，2年生存率較低，本研究中多數患者隨訪時間為2年左右，因此，對IIIc期患者的生存期比較能夠體現出差異。這個結果至少說明術前化療對IIIc期患者或者說是晚期患者的生存期是有改善的。

從本研究的初步結果可以得出結論，一方面，術前化療對于進展期胃癌是有效的，而且也是安全的，并能夠提高患者R0手術切除率，影響IIIc患者的生存期。另一方面，CT緩解程度可以作為判斷化療有效程度及預后的參考指標。由于入組病例數較少，觀察時間短，FOLFOX方案新輔助化療能否最終提高胃癌患者的5年生存率，延長生存時間，還需要進行大樣本隨機對照研究結果證實。

1 鄭朝旭,鄭榮壽,陳萬青.中國2009年胃癌發病與死亡分析[J].中國腫瘤,2013,22(5):327-332.

2 王婧,田劭丹,陳信義.晚期胃癌治療進展[J].中國腫瘤臨床,2010,37(3):171-175.

3 魏尉,李東正,李剛,等.DOX新輔助化療方案對進展期食管胃交界部癌和遠端胃癌的效果評價[J].中國腫瘤外科雜志,2013,5(5):293-295, 299.

4 武愛文,陜飛,薛衛成,等.胃癌新輔助化療后原發灶病理完全緩解患者的病理學觀察[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(8):596-598.5 Ninomiya Y,Yanagisawa A,Kato Y,et al.Histological indications of a favorabal prognosis with far-advanced grastic carcinomas after preoperative chemotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,1999,125(12):699-702.6 Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)[J].Eur J Cancer,2009,45(2):228-247.

7 Ajarii JA,Barthel JS,Bckaii-Saab T,et al.Gastric cancer[J].Natl Compr Canc Netw,2010,8(4):378-409.

8 Ychou M,Boige V,Pignon JP,et al.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial[J].J Clin Oncol,2011,29(13):1715-1721.

9 龍靜,陳磊,張愛軍,等.胃癌患者新輔助化療研究進展[J].山東醫藥,2010,50(51):118, 封3.

10 劉煒,李小毅,薛華丹,等.CT體積測量在進展期胃癌患者新輔助化療療效評價中的應用價值研究[J].癌癥進展,2010,8(5):420-424.11 Lowy AM,Mansfield PF,Leach SD,et al.Response to per-operative chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer.[J] Ann Surg 1999,229(3):303-308.

12 Becker K,Mueller JD,Schulmacher C,et al.Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy[J].Cancer,2003,98(7):1521-1530.

13 Mansour JC,Tang L,Shah M,et al.Does graded histologic response after neoadjuvant chemotherapy predict survival for completely resected gastric cancer[J].Ann Surg Oncol,2007,14(12):3412-3418.

14 Misra S，Pedroso FE，DiPasco PJ，et a1．Does per-operative chemotherapy improve outcomes for patients with gastric cancer[J].J Surg Res，2012，178(2)：623-631．

Progrnosis value of CT histopathological regression in advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy

LIUYong,ZHENGZhichao,ZHAOYan,ZHANGJianjun,ZHANGTao,ZHUHaitao,LIUYanqing.DepartmentofSurgery,LiaoningOncologyHospital,Shenyang110042,China

Correspondingauthor:ZHENGZhichao，E-mail:drzhengzhichao@126.com

Objective To investigate the CT regression degree and pathological reaction, and their relationship with survival rate after neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer.Methods One hundred and twenty patients with advanced gastric carcinoma were enrolled, they were divided into chemotherapy + operation group and routine operation group, chemotherapy + operation group

FOLFOX-7 regimen chemotherapy for 2 cycles, then standard gastric cancer radical operation was performed, routine operation group underwent standard radical resection of gastric cancer. Observing the clinical regression degree, adverse reactions of chemotherapy, CT regression degree, pathological reaction degree in the chemotherapy plus operation group. Compare the R0 resection rate and survival differences between the 2 groups. Evaluate the relationship between CT relieve degree and pathological reaction degree, and the relationship between them and the survival period.Results The adverse reaction of chemotherapy combined with operation group were nausea and vomiting, without the level III, IV adverse reaction. Chemotherapy plus surgery group’s CT relieve rate was 60.0%; the tumor control rate was 90.0%. 20 cases showed clinical down-staging, down-staging rate reached 33.3%. Pathological response revealed that effective group of 11 cases (18.3%), invalid group of 49 cases (81.7%). CT relieve degree was negative correlated with the pathological reaction degree (r=-0.391,P=0.002). Chemotherapy plus surgery group’s R0 resection rate was 86.6%, the surgery group’s R0 resection rate was 78.3%, which showed significant difference (P=0.022). No differences of the survival curve between the 2 groups, but stratified analysis of stage IIIc patients’ survival period showed that chemotherapy + surgery group’s survival period were higher than that of the surgery group, there was significant different (P=0.042). CT relieve group and no relieve group had a statistically significant differences of the survival period (P=0.035), but the pathological effective group and ineffective group’s survival period did not reveal statistical significance different (P=0.816). Conclusion The preoperative chemotherapy can improve the R0 resection rate in patients with progressive stage gastric cancer, influence the stage IIIc patient’s survival period, and is safe and reliable. CT regression degree can be used as a reference index for judging the degree of effective chemotherapy and prognosis.

Neoadjuvant chemotherapy; Advanced gastric cancer; Pathological response classification

遼寧省科學技術計劃項目(No.2012225016)； 遼寧省自然科學基金項目(No.201202116)

110042 沈陽，遼寧省腫瘤醫院胃外科

鄭志超，E-mail:drzhengzhichao@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.014

2014-10-17)