腺苷受體在纖維化疾病發病中的作用研究進展

楊 鳳，王 和，呂雄文 ，李 俊

(安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230032)

◇講座與綜述◇

腺苷受體在纖維化疾病發病中的作用研究進展

楊 鳳，王 和，呂雄文 ，李 俊

(安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230032)

纖維化可發生于多種器官，持續進展可致器官結構破壞和功能衰退，乃至器官衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。腺苷是一種內源性嘌呤核苷，在人體各組織中均能生成，主要通過與4種不同的G-蛋白偶聯受體結合，在體內發揮不同的作用。近來研究發現，腺苷受體(adenosine receptors, ARs)在組織再生和纖維化過程中發揮重要作用，了解這些過程可能在纖維化疾病的治療上能發揮重要作用。該文就近年來對ARs在纖維化疾病中的研究進展進行討論。

腺苷；腺苷受體；纖維化疾病；G-蛋白偶聯受體；信號通路；腺苷受體調節劑

腺苷是一種內源性嘌呤核苷酸，廣泛分布于機體內。腺苷是酶反應和細胞修復所需輔助因子的組成部分,也是一種獨特的細胞調節物，其能影響機體內不同細胞的多種生理過程，從而調節不同組織器官的生理功能，幾乎在所有的組織或器官中都可以發現腺苷受體(adenosine receptors, ARs)或由ARs介導的效應。

腺苷大多通過作用于細胞膜上的ARs來發揮相應的生理作用。ARs屬G-蛋白偶聯受體超家族，可分為4種亞型，即腺苷A1R、A2aR、A2bR和A3R。腺苷通過激活并結合細胞表面特異的ARs來調節腺苷酸環化酶(adenylate cyclase, AC)的活性，其中腺苷A1R和A3R可抑制AC的活性，使環腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平降低；而腺苷A2aR和A2bR卻可以激活AC的活性，使cAMP水平升高[1]，從而產生一系列的生理效應。

隨著ARs亞型選擇性激動劑和拮抗劑的開發，人們對腺苷及其受體作用的多樣性研究越來越深入，并逐步認識到腺苷及其受體在纖維化疾病中發揮著不可忽視的作用。近年來，關于ARs在纖維化疾病中的研究日益增多，本文就針對以下幾種纖維化疾病進行討論，為進一步的研究奠定理論基礎。

1 肺纖維化

肺纖維化是多種原因引發的，肺部多種細胞、細胞因子、細胞外基質(extracellular matrix, ECM)等因素相互作用導致的，肺成纖維細胞過度增殖、ECM過度沉積的肺部損傷。尤其是特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)長期以來被認為是一種進行性發展、不可逆的病理改變，且至今尚無有效的治療策略來阻止其自然進程。IPF患者診斷后5年病死率達到65%，嚴重威脅公眾健康[2]。

博來霉素氣管內給藥建立的肺纖維化模型是目前應用最廣且最經典的肺纖維化動物模型。有文獻報道在博來霉素誘導的肺纖維化模型中，選用磷酸二酯酶抑制劑喀利普蘭可明顯升高模型組血漿中cAMP含量，抑制肺組織中內皮素的過度表達，從而緩解肺纖維化癥狀[3]。cAMP含量的升高可直接影響ARs在肺纖維化疾病中的作用。有研究指出在慢性阻塞性肺病以及小鼠肺部疾病的模型中腺苷水平明顯升高[4-5]，所以研究者推測，腺苷可能參與肺部疾病的發生發展。

腺苷的4個亞型在肺部疾病中發揮著不同的作用。當激活腺苷A1R時，可減少肺部缺血/再灌注造成的損傷[6]。在支氣管狹窄的兔子模型中，使用腺苷A1R拮抗劑可大量減少腺苷和過敏原的產生。腺苷A1R可作為炎癥因子參與支氣管狹窄導致的肺纖維化疾病[7]。同時，已有文獻證實運用腺苷A2aR激動劑可減少哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的動物模型中肺部炎癥的發生。例如，在卵清蛋白引起的大鼠肺炎模型中，運用腺苷A2aR激動劑CGS21680可抑制中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的數量，從而減少支氣管灌洗液的產生，減輕其向肺纖維化的發展趨勢[8]。2012年，Folkesson等[9]的研究表明，使用腺苷A2aR激動劑 GW328267C 可以改善急性肺損傷大鼠的肺功能。這些研究證明了腺苷A2aR在肺部疾病中可起到保護作用。

在已知的4個腺苷受體中,腺苷A2bR具有誘導分化肺成纖維細胞的能力。在肺間質疾病患者和其他肺纖維化模型體內，腺苷A2bRmRNA和蛋白水平明顯升高[10]。Harry等[11]的實驗證實，在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，腺苷A2bR與肺泡巨噬細胞中內皮素-1和IL-6的釋放關系密切，使用腺苷A2bR特異性拮抗劑可明顯減少內皮素-1和IL-6的釋放，減慢肺纖維化的發展速度，而在博來霉素誘導的肺纖維化模型中，使用腺苷A2bR拮抗劑可明顯減少氣管內膠原的沉積和產生。同樣，在用博來霉素分別刺激野生型C57BL/6小鼠和腺苷A2bR敲除小鼠的實驗中證明了腺苷A2bR敲除小鼠的肺纖維化現象明顯輕于野生型C57BL/6小鼠[12]。

2 肝纖維化

肝纖維化是指由各種致病因子導致肝內結締組織異常增生，肝內彌漫性ECM過度沉積的病理過程。在肝纖維化的發生發展中，肝星狀細胞(hepatic stellates cell，HSC)起著主導作用。HSC處于肝實質細胞與竇狀小管內皮層細胞之間，是人體內一類儲存維生素A的細胞。正常情況下，HSC處于靜息狀態并且只產生少量的ECM用于基質膜的形成。當肝臟受到各種因素刺激時，通常靜止的HSC經表型轉化成為肌成纖維細胞，表達多種細胞因子及受體大量增殖，大量合成ECM，表達平滑肌α-肌動蛋白(α-SMA)。現今，α-SMAⅠ型膠原、Ⅲ型膠原的表達已被認為是HSC激活的明顯特征之一，成為肝纖維化的重要評價指標。

HSC上的腺苷A2aR活化在肝纖維化疾病中扮演著重要的角色。有研究發現，經乙醇誘導后釋放的大量腺苷通過激活HSC上的腺苷A2aR促進大鼠和人HSC膠原的合成[13]。已有報道指出，在LX-2人肝星形細胞株中，腺苷A2aR通過其偶聯的Gs蛋白可上調 cAMP-PKA 信號通路，再分別經由其下游信號通路PKA-SRC-ERK1/2 MAPK和p38 MAPK誘導Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的生成[14]，證實腺苷A2aR與肝纖維化之間存在關系。近來有研究報道指出，使用腺苷A2aR拮抗劑可保護甚至逆轉小鼠酒精性肝纖維化[15]。

近年來，有關腺苷A1R與肝纖維化之間存在關系的報道日益增多。2009年，Peng等[16]的研究表明，缺乏或阻斷腺苷A1R可減少小鼠酒精性脂肪肝的發生，2010年也有同樣的報道指出腺苷A1R特異性拮抗劑DPCPX可保護酒精誘導的肝臟疾病的發生[17]。

由于肝纖維化疾病的危害性，它的治療得到了大家的廣泛關注，其中咖啡的攝入量和肝纖維化間存在著一定關系的報道引起了大家的興趣，咖啡的主要成分咖啡因是非選擇性ARs拮抗劑，可以減少肝纖維化的發生和發展[18]。本課題組目前就腺苷A1R和A2aR信號通路介導酒精性肝纖維化中HSC活化增殖的作用機制及咖啡因的影響進行研究，觀察腺苷A1R和A2aR在HSC中的表達及作用，以及其介導的cAMP和PI信號通路對HSC活化增殖的影響，并探討兩者相互聯系以及咖啡因的作用，為進一步闡明乙醇致肝纖維化機制，以及如何合理利用ARs調節劑防治酒精性肝纖維化提供新的思路。課題組前期研究已表明，咖啡因對乙醛刺激的HSC-T6增殖具有抑制作用，且明顯降低HSC-T6中CTGF和TGF-β1的表達水平[19]，同時研究發現，咖啡因的此種作用可通過抑制腺苷A2aR介導的cAMP/PKA/Src/ERK1/2/p38 MAPK信號通路的活化而產生效應[20]。

3 腎纖維化

腎纖維化是由于腎臟細胞受損，肌成纖維細胞的激活和基質蛋白的沉積，造成腎實質硬化。腎臟內的腺苷主要通過腎髓質氯化鈉的轉運和腎臟缺血引起的細胞內ATP途徑產生。已有文獻報道腎小球前內皮細胞、小管上皮細胞和間質纖維母細胞都可通過腺苷A1R介導的cAMP通路，在腎內反應性缺血中起重要作用[21]，激活腺苷A1R可抑制AC，使cAMP的水平降低，導致腎血管的收縮，從而減少腎臟的血流。有文獻證明，在運用腺苷A1R激動劑預處理缺血/再灌注損傷的C57BL/6小鼠24 h后發現，腎臟功能與運用腺苷A1R拮抗劑預處理的小鼠相比有明顯的改善，且減少了炎癥標記物的表達、組織壞死和細胞凋亡[22]。由于腺苷A2aR與A1R對AC的作用相反，激活腺苷A2aR可升高cAMP的水平，增加腎臟血流。有關研究表明，在大鼠腎纖維化模型中加入腺苷A2aR激動劑或阻斷A2bR都可明顯改善腎臟功能,緩解腎纖維化的發生[23-24]，這說明腺苷A2R在腎纖維化中發揮著重要作用。

4 皮膚纖維化

真皮纖維化疾病是以膠原為主的ECM在真皮中過度聚集為特征的一組疾病。研究證實，細胞在缺氧、缺血及感染等病理過程中可產生大量腺苷，腺苷通過與ARs結合發揮對免疫應答及炎性反應的調控作用，腺苷可通過刺激膠原合成而促進創面愈合，腺苷A2aR的激活可以促進創面愈合，加重皮膚纖維化癥狀[25]。研究表明在皮膚纖維化疾病中腺苷A2aR的表達明顯升高。利用腺苷A2aR拮抗劑可以減少纖維化組織中I型膠原的表達，加入腺苷A2aR激動劑則增加纖維化指標的表達。與單獨用藥組相比，腺苷A2aR激動劑和拮抗劑聯合用藥可明顯逆轉I型膠原的表達，且通過cAMP和AKT途徑增加膠原的表達[26-27]。同樣有文獻報道腺苷A2aR可通過CTGF介導的途徑，增加皮膚纖維化組織中膠原的產生[28]。研究表明，腺苷A2aR基因敲除小鼠瘢痕轉化生長因子β表達降低，瘢痕增生明顯減輕[29]。CD39和CD73是腺苷A2aR發揮作用的重要因子之一，已有實驗證實，在博來霉素導致的小鼠皮膚纖維化模型中敲除CD39/73，可減少腺苷的產生，同時緩解皮膚纖維化癥狀[30]。

5 心肌纖維化

心肌纖維化是指心肌成纖維細胞增殖和膠原過度沉積，最終導致心臟功能障礙和不可逆性心力衰竭。心肌細胞過度增殖以及ECM合成增加可導致纖維組織增生甚至心肌纖維化。在心肌成纖維細胞中，腺苷可以抑制細胞增殖和減少膠原蛋白的合成，從而改善心力衰竭患者的心臟重建和間質纖維化[31]。

近年來已有研究表明腺苷A2bR在心肌纖維化方面有著重要作用[32]，實驗中發現在心肌成纖維細胞中腺苷A2bR的含量明顯高于其他ARs，且通過cAMP通路發揮作用[33]。激活腺苷A2bR可增加心肌成纖維細胞腺苷的合成，減少心肌膠原蛋白的產生，降低纖維化的發生率，表明這種受體在心肌纖維化中起保護作用[34-35]。同時也有文獻報道，在結扎冠狀動脈左前降支導致的心肌梗死大鼠中，激活腺苷A2bR可以減少心肌重構和心肌膠原蛋白產生，改善心臟功能[36]。此外，有文獻表明，激活腺苷A1R可減慢心率和降低心肌收縮性，其通過減少心肌梗死和壞死來提高心肌對能量缺乏的耐受從而發揮保護心肌的作用[37]。近期研究表明，在狗的心臟衰竭模型中，已經證明使用腺苷A1R激動劑可明顯改善其左冠狀動脈的血液灌注及減少心肌的重構[38]。以上這些研究成果為我們治療心肌纖維化疾病提供了新的方向。

6 結語

纖維化疾病幾乎可發生于人體的各個組織和器官，它的發病過程通常歷時數月甚至數年不等，輕者成為纖維化，重者引起組織結構破壞而發生器官硬化，且組織纖維化已成為許多疾病致殘、致死的主要原因，嚴重威脅著人類健康和生命。 在現階段的醫療水平條件下，纖維化疾病一般可以通過器官移植得以治愈，然而目前所需的器官往往供不應求，因此只有極少數的患者能有幸得到根治，大多數患者將在等待移植器官的過程中死亡。近年來，ARs由于其復雜的生物學作用以及在多種疾病中的重要調節作用已受到越來越多的關注，本文就ARs在肺、肝、腎、皮膚、心肌幾種常見的纖維化疾病中的作用及其功能相關的參數進行了闡述(Tab 1)。隨著ARs在纖維化疾病發病機制中的研究不斷深入，將會給臨床合理用藥、開發治療纖維化有效的藥物提供新的思路及方向，給深受纖維化疾病折磨的患者帶來新的曙光。但目前大多數相關研究尚處于動物實驗階段，因此ARs調節劑在運用于臨床抗纖維化疾病前仍需不懈努力地探索。

Tab 1 Effects of ARs on pulmonary fibrosis, liver fibrosis,kidney fibrosis, skin fibrosis and myocardial fibrosis andits related functional parameters

AC: adenylate cyclase cAMP: cyclic adenosine monophosphate

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Research progress of adenosine receptors in fibrosis diseases

YANG Feng,WANG He,LYu Xiong-wen,LI Jun

(SchoolofPharmacy,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

The fibrosis can occur in many kinds of organs, and its sustained progress may lead to organ structural damage and functional decline,and even the organ failure,which threatens the human health and the life seriously.Adenosine is an endogenous purine nucleoside that can be generated in various tissues of the body and regulate a multitude of body functions via the combination with four different kinds of G protein-coupled receptors. Recent studies have found that adenosine receptors play an important role in regeneration tissue and fibrosis process. To understand the processes may be helpful to the treatment of fibrosis diseases. This review makes a summary on latest research progress of adenosine receptors in fibrosis diseases.

adenosine; adenosine receptors; fibrosis diseases; G protein-coupled receptors; signaling pathways; adenosine receptor modulators

時間：2015-3-16 15:41 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150316.1541.005.html

2014-10-30,

2015-01-05

國家自然科學基金資助項目(No 81270498)；安徽省自然科學基金項目(No 11040606M194)；安徽高校省級科學研究重點項目(No KJ2012A148)

楊 鳳(1991-)，女，碩士生，研究方向：藥理學,E-mail:1219064551@qq.com; 呂雄文(1970-)，男，博士，教授，碩士生導師，研究方向：藥理學,通訊作者，Tel:0551-65177769,E-mail:lxw31288@aliyun.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.04.001

A

1001-1978(2015)04-0445-04

R-05；R364.24；R364.32；R342.5；R392.11