靜脈注射亞甲藍在繼發性甲狀旁腺功能亢進手術治療中的應用*

許楠 劉新杰 劉春紅 張鵬彥 周冬仙 張桂英

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）是腎功能衰竭的常見并發癥，近年來其發病率呈逐年增加的趨勢。治療方法主要包括內科藥物治療及手術治療。藥物治療主要為骨化三醇沖擊療法，但易復發[1]。外科手術則是治療SHPT最有效的方式，術式包括甲狀旁腺全切、次全切除術等[2]。如何準確地進行甲狀旁腺的定位是該類手術成功的關鍵所在，對于旁腺的術前定位B超及核素掃描起到一定作用同時具有其局限性，而目前旁腺的術中定位缺乏行之有效的方法，尤其對于一些體積較小的、被脂肪組織包繞的、植入于甲狀腺真被膜下的以及異位的增生旁腺。本院從2014年1-12月，采用術中靜脈注射亞甲藍（Methylene blue infusion，MBI）結合術前B超、核素掃描定位診斷和術中甲狀旁腺激素快速測定（Intraoperative parathyroid hormone，IOPTH）治療25例SHPT患者，取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1-12月共25例在本院行手術治療的SHPT患者，其中男16例，女9例，年齡29~65歲，平均（42.14±10.56）歲。25例均行血液透析，透析時間12~150個月，平均（54.15±36.76）個月，臨床表現骨疼痛、乏力、皮膚瘙癢、軟組織鈣化、骨質疏松等。

1.2 術前檢查 實驗室檢查：25例SHPT術前PTH 560~5000 pg/mL， 平 均（2016.84±1124.50）pg/mL， 血 鈣1.88~2.80 mmol/L，平均（2.39±0.21）mmol/L，血磷 1.02~4.28 mmol/L， 平 均（2.61±0.59）mmol/L， 尿 素 氮 8.1~44.03 mmol/L，平均（21.70±7.7）mmol/L，肌酐243~1735 μmol/L，平均（1016.72±318.36）μmol/L。

影像學檢查：25例均行高頻超聲甲狀旁腺檢查，發現旁腺腫物影4例有1個、7例有2個、6例有3個、3例有4個、5例陰性，檢出率80%，腫物陰影最大直徑約3.2 cm。25例均行ECT定位檢查，顯示甲狀旁腺功能亢進12例，其中8例顯示1個旁腺亢進，4例顯示2個，檢出率48%。

1.3 手術指征 適應證：（1）血甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平長期>500 pg/mL，伴有鈣磷代謝明顯紊亂者；（2）有明顯骨痛皮膚瘙癢血管鈣化等臨床癥狀者；（3）內科沖擊治療失敗者。手術禁忌證：（1）心肺功能不能耐受全麻者；（2）嚴重貧血或嚴重出凝血功能異常者；（3）接受精神類藥物治療者。

1.4 治療方式及手術方法 亞甲藍染色定位：手術前配制亞甲藍溶液（5%葡萄糖注射液500 mL中按5 mg/kg加入1%亞甲藍），麻醉前30 min由外周靜脈快速滴注，全組患者均進行靜脈注射亞甲藍染色定位。

本組病例均采用甲狀旁腺全切加前臂自體移植術式，由同組醫生完成，均在全麻氣管插管下行雙側頸部探查，術中精細化操作，注意藍染旁腺位置及程度。明確甲狀旁腺部位后行甲狀旁腺全切，切除順序自下而上、由大至小進行，術中常規行冰凍切片病理檢查證實所切除組織是否為甲狀旁腺。切取非結節狀增生改變旁腺的一部分（約30 mg），切成組織屑，移植于前臂皮下。

1.5 術后處理 術后按甲狀腺外科護理常規觀察護理。術后第1天查PTH、電解質。術后靜脈補充鈣劑，具體以0.9%氯化鈉溶液100 mL配10%葡萄糖酸鈣40~60 mL（速度為1~2 mg元素鈣/kg·h）靜滴，待胃腸道功能恢復后改用口服鈣爾奇（碳酸鈣D3片，含鈣劑約1.2~2.4 g/d），同時加用羅蓋全（骨化三醇膠丸0.25~0.5 μg/d）。期間患者如有肢體、面部麻木等癥狀及時復查電解質了解血鈣水平，增加補鈣劑量，最多靜脈補鈣16 g/d。同時注意保護血管，預防靜脈炎。定期監測血鈣，綜合運用高鈣透析、靜脈結合口服補鈣、口服骨化三醇等治療方法，待穩定在2.2 mmol/L后逐漸減靜脈補鈣量，漸過渡到以口服為主的補鈣方式，術后1周內以無肝素透析為主。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0進行統計分析，計量資料采用（x-±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

術中精細化操作，借助亞甲藍染色對比探查并明確甲狀旁腺部位，該組病例甲狀旁腺多數位于甲狀腺側葉后緣上中三分之一交界處，下甲狀旁腺均位于甲狀腺下極下緣。25例患者經手術切除甲狀旁腺總數為101枚，24例發現4枚增生旁腺，1例患者存在5枚增生旁腺，其中1枚為上縱隔異位旁腺。病理均證實為甲狀旁腺增生，旁腺形態多為橢圓形，部分呈結節狀改變。旁腺大小0.8~3.6 cm，平均（2.42±1.10）cm。剔除1例異位旁腺患者后，藍染旁腺比例95.8%（92/96），其中87.5%（21/24）為4枚均染色，8.3%（2/24）2例患者為3枚旁腺染色，4.2%（1/24）為2枚染色。術中觀察增生旁腺染色程度表現為深藍色及淺藍色，其中染深藍色比例為80.4%（74/92）；增生旁腺染色狀態可見全染色及部分染色，其中部分染色比例為39.1%（36/92）。24例手術時間為35.0~52.0 min，平均（43.0±5.2）min。術前靜滴亞甲藍10~15 min后，92.0%（23/25）的患者出現不同程度的末梢血氧飽和度（SpO2）監測值降低，波動范圍約75%~85%，亞甲藍靜滴結束后SpO2均恢復至正常水平。術后無1例患者出現明顯定向障礙、反應遲鈍、意識錯亂等癥狀，未見患者有明顯皮膚、鞏膜等藍染情況。

術后患者關節疼痛、乏力、皮膚瘙癢得到明顯改善，隨訪至術后6個月時上述癥狀緩解率分別為92.0%（23/25）、84.0%（21/25）、76.0%（19/25），25例患者經術后靜脈及口服補鈣治療，均未發生嚴重低血鈣癥狀。術后PTH顯著降低，術后血鈣、血磷水平逐漸降低，隨訪至術后6個月，術前術后比較差異有統計學意義，見表1（剔除1例存在5枚增生旁腺患者）。

表1 24例患者手術前后血PTH、Ca、P濃度變化比較（x-±s）

3 討論

亞甲藍是一種安全有效的染色劑，在乳腺癌前哨淋巴結活檢術中應用廣泛[3]。1971年Dudley[4]首次報道術前靜脈滴注亞甲藍成功用于定位甲狀旁腺，并且未發現明顯副反應，亞甲藍的作用及安全性逐漸得到國內外學者的認可，越來越多的個案報道展示亞甲藍靜脈注射在原發性甲狀旁腺切除術中定位旁腺的作用，但目前靜脈注射亞甲藍在繼發性甲狀旁腺功能亢進手術中的應用卻鮮有報道[5-6]。本文回顧性分析了25例應用靜脈注射亞甲藍作為指示劑進行手術治療的SHPT患者，利用亞甲藍對于甲狀旁腺的正顯影功能其進行定位，手術治療后療效明顯，療效確切，與筆者前期研究結果相似[7]。

本組繼發性甲狀旁腺功能亢進患者甲狀旁腺染色率為95.8%，明顯高于術前彩超及核素掃描對甲狀旁腺的檢出率，接近于國外報道等應用亞甲藍對原發性甲狀旁腺功能亢進增生旁腺的染色率97%~100%[6-8]。高于Bewick等[9]報道的78.6%染色率，可能因后者應用亞甲藍濃度3.5 mg/kg低于前兩者有關。本組中36枚出現增生旁腺部分藍染，該類旁腺外觀多呈結節狀增生，旁腺內部不均勻增生，可能是造成亞甲藍分布不均現象的原因。18枚旁腺呈現淺藍色，多為上旁腺，除位置因素外，靜脈輸注亞甲藍的速度及時間也是造成其淺染色的原因[10]。本組中共有4枚增生旁腺未染色，均為上旁腺，分析原因為上旁腺多位于甲狀腺上極背側，該處組織間隙較甲狀腺下極小，受甲狀腺腺體壓迫明顯，致使上極旁腺血供相對減弱，進而影響亞甲藍的攝入。

文獻[11]報道亞甲藍用于甲狀腺旁腺染色的經典劑量為7.5 mg/kg，也有學者認為5 mg/kg也可達到效果。UK英國國家毒物信息服務（UK National Poison Information Service）則推薦應用劑量為4 mg/kg以下，主要考慮到亞甲藍可能存在的毒副作用[12]。國外有個案報道稱亞甲藍可能引發5-羥色胺綜合征，表現為定向障礙、反應遲鈍、意識錯亂等，但Shopes等[5]回顧文獻發現應用亞甲藍后出現該類毒副作用的患者多數正在接受精神類藥物治療，原因是由于亞甲藍的化學構造和酚噻嗪類藥物的三環支架結構類似，可能與5-羥色胺能類藥物發生交互作用。因此FDA建議避免將亞甲藍與5-羥色胺能類藥物合用。另外，Schirmer等[13]報道亞甲藍用量超過7 mg/kg，可出現明顯胃腸道副作用。本組25例患者僅1例出現術后眩暈癥狀，術后3 d自行緩解，未出現明顯胃腸道副作用病例。本組病例均在麻醉插管前30 min開始滴注亞甲藍，觀察在患者清醒狀態下有無頭暈、目眩、發熱等癥狀，有助于提前預測和避免嚴重副反應的發生。為避免可能增加的藥物毒性風險，本組患者治療均采用5 mg/kg，術前30 min靜脈滴注，旁腺染色率高，且未見明顯眩暈、發熱等不良反應。Robert等[14]報道120例亞甲藍靜脈注射病例，亦未見明顯副作用發生。另外，本組患者術后第2天均行常規血透，血透可加快血液中亞甲藍的清除，也是發生副作用的原因之一。

亞甲藍應用于縱隔內異位旁腺探查術時，利于異位旁腺的快速定位，減少周圍組織損傷以及縮短手術時間。本組中1例患者術前核素掃描未提示異位旁腺，PTH為2702.0 pg/mL，術中切除4枚增生旁腺后10 min復查IOPTH為1399.0 pg/mL，因PTH未降至目標水平，再次仔細探查雙側甲狀腺背側，未見藍染組織，考慮存在非甲狀腺區異位的額外旁腺可能，因此未行進一步手術。術后復查核素掃描，見胸骨后旁腺增生影像，遂行胸骨切開異位旁腺探查術，因核素掃描及CT均未能準確定位異位旁腺位置，術前仍靜脈注射亞甲藍，術中探查于上縱隔左頭臂靜脈后方，左頸總動脈與頭臂干夾角處見一藍染腫物，仔細分離見該腫物橢圓形，包膜完整，部分藍染，冰凍病理證實為增生的甲狀旁腺，切除后10 min PTH降至317.0 pg/mL，術后第1天復測PTH降至13.19 pg/mL。Adachi等[15]也曾報道在靜脈亞甲藍靜脈定位的幫助下完成了胸腔鏡下縱隔異位甲狀旁腺切除術，并指出亞甲藍定位效果確切，可減小術中損傷，縮短手術時間。

綜上所述，靜脈注射亞甲藍是繼發性甲狀旁腺功能亢進手術中快速定位增生旁腺的一種安全、有效且經濟的方法，同時對于異位旁腺手術探查及切除也有較好的定位指引作用，值得臨床廣泛推廣應用。另外其他的旁腺定位方法，例如甲狀腺下靜脈注射小劑量亞甲藍染色以及納米炭負顯影功能對甲狀旁腺定位的效果和作用有待于進一步探討。

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