吸煙對表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌療效的影響研究

王 雙，王 燕，張琳琳，曹飛飛

肺癌是目前世界上最常見的癌癥之一，約占所有癌癥患者的15%［1］。肺癌發病率和死亡率分列男性腫瘤首位，女性腫瘤的第二位和第一位。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數的80%～85%。NSCLC與小細胞肺癌 (SCLC)相比癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚，由于確診的大多為晚期，只能選擇放療、化療、姑息治療等手段，但效果不盡如人意［2］。近些年表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用于一線或二線治療晚期NSCLC，為肺癌的治療提供了一種新的思路［3］。有研究顯示，EGFR-TKI對不吸煙患者的療效優于吸煙患者［4］。但目前關于EGFR-TKI對不同吸煙狀況的晚期NSCLC患者的療效仍存在爭議，本研究通過分析晚期NSCLC患者的臨床特征，探討吸煙狀況對EGFR-TKI療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月—2014年5月就診于天津醫科大學總醫院腫瘤科的晚期NSCLC患者60例為研究對象，入組標準:(1)組織學或細胞學確診為Ⅲb～Ⅳ期的NSCLC患者;(2)EGFR陽性患者;(3)年齡為18歲以上，功能狀態 (PS)評分在0～3分的患者;(4)未接受或不耐受化療，化療失敗或已經完成化療周期的患者;(5)未合并其他惡性腫瘤患者;(6)預計生存時間12周以上的患者。排除標準:(1)有嚴重心、肝、腎等疾病;(2)有精神疾病或嚴重智力、認知功能障礙者。其中男30例，女30例;年齡35～84歲;病理類型:腺癌49例，鱗癌7例，腺鱗癌4例;PS評分0分1例，1分45例，2分8例，3分6例;吸煙22例，不吸煙38例;一線治療20例，二線治療40例。根據患者是否吸煙分為吸煙組 (22例)和非吸煙組 (38例)。本研究已獲得天津醫科大學倫理委員會認可，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 厄洛替尼 (羅氏公司)150 mg/次，口服，1次/d;或吉非替尼 (阿斯利康公司)250 mg/次，口服，1次/d。每日連續服藥直到腫瘤進展或出現不能耐受的毒副作用為止。

1.2.2 療效評價標準 近期療效參照實體瘤療效評價標準 (RECIST)制定，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩定 (SD)和疾病進展 (PD)。

1.3 隨訪 所有患者在療效穩定后每8周復查1次，隨訪內容包括胸部CT及轉移部位CT或MRI，以客觀評價患者的腫瘤進展，總生存期 (OS)定義為從服藥開始直至死亡或失訪的時間。腫瘤進展時間 (TTP)和OS以開始服藥日為起點，隨訪時間截止到2014-05-30。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計數資料比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗;Kaplan-Meier生存分析采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征NSCLC患者吸煙率比較 不同性別NSCLC患者吸煙率比較，差異有統計學意義 (P＜0.05);不同年齡、組織學類型、TNM分期、PS評分、化療類型NSCLC患者吸煙率比較，差異無統計學意義(P ＞0.05，見表1)。

2.2 吸煙組與非吸煙組NSCLC患者臨床療效比較 吸煙組與非吸煙組臨床療效比較，差異有統計學意義 (u=2.192，P=0.029，見表2)。

表1 不同臨床特征NSCLC患者吸煙率比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of smoking rates among NSCLC patients with various clinical features

表2 吸煙組與非吸煙組NSCLC患者臨床療效比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of clinical efficacy in patients with NSCLC between smoking group and non-smoking group

2.3 吸煙組與非吸煙組TTP比較 吸煙組中位TTP為12個月，非吸煙組中位TTP為18個月，兩組間差異有統計學意義 (χ2=5.459，P=0.021，見圖 1)。

2.4 吸煙組與非吸煙組OS比較 吸煙組中位OS為15個月，非吸煙組中位OS為24個月，兩組間差異無統計學意義 (χ2=2.459，P=0.104，見圖 2)。

全景敞視主義是?？略凇兑幱柵c懲罰》一書中新創的理論術語，它是指一種能夠在社會形成普遍化監視的方案，使得權力關系在整個社會無孔不入。《1984》是英國作家喬治·奧威爾于1949年出版的小說，小說中的大洋國就像是一個全景敞視社會，其各個角落都在接受監視，都可以看到權力在發生作用。

圖1 吸煙組與非吸煙組TTP比較Figure 1 Comparison of TTP between smoking group and nonsmoking group

圖2 吸煙組與非吸煙組OS比較Figure 2 ComparisonofOSbetween smokinggroupandnonsmoking group

3 討論

EGFR家族屬于酪氨酸激酶受體家族，具有酪氨酸激酶活性，是傳遞胞外信號到胞內的重要途經蛋白［5］。EGFR-TKI類靶向藥物通過其介導的信號轉導途徑調節細胞的生長、增殖和分化。目前靶向EGFR的藥物分為兩類，一類是作用于EGFR胞外區的單克隆抗體，另一類是作用于胞內酪氨酸激酶活性區域的TKI［6］。近年來EGFR-TKI成為晚期NSCLC靶向治療的熱點。EGFR-TKI治療的敏感性與EGFR酪氨酸激酶區域突變有明顯的相關性，具備EGFR敏感型突變的NSCLC患者EGFR-TKI治療的療效顯著優于EGFR野生型患者［7］。研究顯示，EGFR敏感型突變患者接受EGFRTKI治療的有效率較EGFR野生型患者顯著增高，TTP顯著延長，患者的OS明顯增加［8］。本組60例患者均為晚期NSCLC，均接受EGFR-TKI治療，只有29例患者有效，是否有效與EGFR突變的相關性需要進一步研究。

吸煙的肺癌患者比非吸煙的肺癌患者PD快、轉移地更快，從生物學行為改變來看，吸煙導致癌癥細胞侵襲、轉移能力增強。煙草中有多種物質與惡性腫瘤的浸潤、轉移密切相關［9］。研究認為，吸煙能夠增加腫瘤的上皮-間質轉化 (EMT)，進而導致腫瘤的侵襲和遷移，其中煙草中成分尼古丁在誘導肺癌細胞EMT過程中起重要作用［10-12］。Li等［13］認為吸煙能夠促進 RAR- β 基因的甲基化，導致RAR-β的失活，進而引起一系列反應，導致腫瘤的發生發展。對于吸煙對患者生存的影響，Tao等［14］研究發現，診斷后繼續或間斷吸煙者死亡風險比診斷時戒煙者高出76%，并且繼續吸煙能夠改變CYP1A2等基因的表型，影響腫瘤的進展。Arrieta等［15］研究顯示，吸煙的腫瘤患者較非吸煙的腫瘤患者預后明顯差。本研究吸煙組中位TTP為12個月，短于非吸煙組的18個月，吸煙組中位OS為15個月，短于非吸煙組的24個月。提示吸煙能夠促進腫瘤的發生發展，導致PD，進而影響患者的生存。

吸煙對于EGFR-TKI療放的影響，目前研究相對較少，Shao等［16］發現，非吸煙的接受EGFR-TKI治療的晚期肺癌患者生存時間延長、TTP延長。本研究發現，非吸煙患者臨床療效優于吸煙患者，然而對于其機制仍需進一步探討。

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