特發(fā)性肺纖維化生存影響因素分析

魏麗娟，莊蝶微，崔 娜，嚴(yán) 梅，王 虹

（北京市第六醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，北京 100007）

特發(fā)性肺纖維化 （idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是病因未明的慢性進(jìn)展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型， 疾病進(jìn)展表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀加重、肺功能惡化，高分辨率CT 表現(xiàn)為進(jìn)展性纖維化， 急性呼吸功能衰竭或者死亡。 近年的研究已明確與IPF 預(yù)后有關(guān)的預(yù)測(cè)指標(biāo)， 但這些指標(biāo)的準(zhǔn)確性受限于回顧性研究的屬性和研究設(shè)計(jì)的差異。為進(jìn)一步探討其生存的影響因素，我們對(duì)北京市第六醫(yī)院近7 年住院明確診斷的IPF患者進(jìn)行了生存分析，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析北京市第六醫(yī)院2005 年1 月1日～2012 年1 月1 日確診的IPF 患者47 例，其中男28 例、女19 例；年齡71.3±11.3 歲。 均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)分會(huì)的IPF 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：主要診斷條件：（1）肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙和（或）氣體交換障礙；（2）胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影；（3） 經(jīng)支氣管肺活檢 （TBLB）或BALF 檢查不支持其他疾病的診斷；（4）除外已知原因的間質(zhì)性肺疾病（ILD），如某些藥物不良反應(yīng)、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病等。次要診斷條件：（1）年齡＞50 歲；（2）隱匿起病或無(wú)明確原因進(jìn)行性呼吸困難；（3）病程＞3 個(gè)月；（4）雙肺聽(tīng)診可聞及吸氣性Velcro 音。 對(duì)于沒(méi)有外科肺活檢病理料的患者， 符合以上所有的主要診斷條件和至少3 條次要診斷條件，即可臨床診斷IPF。

1.2 方法

（1） 通過(guò)住院病歷記錄IPF 患者的性別、年齡、 吸煙、 環(huán)境暴露史、 合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌、反流性食管炎及急性發(fā)作等各項(xiàng)臨床指標(biāo)，急性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不能解釋的呼吸困難加重；存在低氧血癥的客觀證據(jù)；影像學(xué)表現(xiàn)為新近出現(xiàn)的肺部浸潤(rùn)影；除外其他診斷（如感染、肺栓塞、氣胸或心力衰竭）[1]。 （2）記錄血?dú)夥治觥⒀痢 反應(yīng)蛋白（c-reacting protein，CRP）及肺功能等生理指標(biāo)。 （3）電話隨訪其生存情況，記錄生存時(shí)間。 生存時(shí)間是從患者確診到死亡或截尾的時(shí)間（月），將患者確診時(shí)間定為零點(diǎn)，截尾事件包括患者失訪及隨訪結(jié)束時(shí)患者仍存活。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，生存分析采用Kaplan Meier 和Cox 回歸分析， 生存率比較采用Log rank 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 生存和預(yù)后情況

表1 各臨床因素與IPF 患者生存的關(guān)系

確診后47 例IPF 患者的3 年及5 年生存率分別是76.5%和65.9%， 中位生存期為32 個(gè)月。隨訪期內(nèi)16 例死亡，其中12 例死于IPF 終末期，4 例死于肺癌。 臨床死因診斷均為呼吸衰竭，其中10 例合并肺部感染。 目前生存31 例。

2.2 IPF 患者生存的單因素分析（表1）

性別、環(huán)境暴露、氧分壓、FVC 占預(yù)計(jì)值百分比、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比、 合并肺癌及急性發(fā)作，是生存率的影響因素（均P＜0.05）。

2.3 IPF 患者生存的多因素分析

將單因素分析顯示與患者生存相關(guān)的因素納入COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析，結(jié)果顯示性別、氧分壓、急性發(fā)作為IPF 患者生存的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。職業(yè)暴露、FVC 占預(yù)計(jì)值百分比、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比及合并肺癌無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

IPF 的自然病程表現(xiàn)為主觀癥狀和客觀肺功能指標(biāo)的進(jìn)行性下降， 最終因呼吸衰竭或并存疾病惡化而去世。 現(xiàn)有的縱向研究尚不足以精確估算lPF 的中位生存期， 但數(shù)個(gè)回顧性縱向研究結(jié)果提示，IPF 患者從確診到死亡的中位生存時(shí)間為2～3 年[1]。 本研究顯示IPF 的中位生存期為32個(gè)月，與文獻(xiàn)相符。 IPF 患者主要發(fā)病人群為老年男性[3]。 本研究患者平均年齡＞70 歲， 男性占59.6%，明顯多于女性。 單因素分析顯示，男性3年及5 年生存率明顯劣于女性， 多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析亦顯示其與預(yù)后相關(guān)， 可做為生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但未見(jiàn)文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道，有待大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

研究結(jié)果[1]顯示，某些環(huán)境暴露因素與IPF 患病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，存在環(huán)境暴露的患者占25.5%。本研究提示環(huán)境暴露可能影響生存， 但不能做為生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒醴謮阂彩窃u(píng)估IPF 患者疾病程度的指標(biāo)， 張堅(jiān)等報(bào)道[4]，氧合指數(shù)與IPF 患者的預(yù)后呈正相關(guān)。 本研究單因素分析和多因素分析均顯示氧分壓為影響生存的影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

基線肺功能值與IPF 生存率之間的關(guān)系復(fù)雜，因?yàn)槟承┖喜Y（如肺氣腫、肺血管疾病和肥胖等）以及測(cè)量技術(shù)的差異會(huì)影響肺功能結(jié)果。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示[1]基線FVC 對(duì)生存率的預(yù)測(cè)價(jià)值不明確，基線DLCO（經(jīng)血紅蛋白值校正）是比較好的生存預(yù)測(cè)指標(biāo)：DLCO 低于閾值（約為預(yù)測(cè)值的40%）的IPF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高。Lee 等報(bào)道[5，6]，肺功能參數(shù)的突然下降是預(yù)后不良的相關(guān)因素。 本研究單因素分析顯示，F(xiàn)VC 占預(yù)計(jì)值＜50%、DLCO占預(yù)計(jì)值＜35%及不能配合的患者生存率低下，提示預(yù)后不良，與文獻(xiàn)相符，但多因素分析并未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不除外與樣本量少有關(guān)。

IPF 患者癌癥的發(fā)生率是普通人群的1.51倍，其中肺癌的發(fā)生率是普通人群的4.96 倍[7]。中位生存時(shí)間為19.2 個(gè)月，5 年生存率為43%[8]。 本研究顯示肺癌發(fā)生率為10.6%， 合并肺癌的患者3 年及5 年生存率均為0%，中位生存期僅為8 個(gè)月，生存時(shí)間較文獻(xiàn)報(bào)道短，原因考慮為晚期患者比例高所致。但多因素分析亦未顯示與預(yù)后相關(guān)，樣本量較小可能還是主要的原因。

近期研究結(jié)果[1]表明，每年約5%～10%的IPF患者發(fā)生急性呼吸功能惡化， 稱為 “IPF 急性加重”。 Kim 等報(bào)道[9]低BMI 和HRCT 肺部浸潤(rùn)影進(jìn)展（急性發(fā)作）患者預(yù)后差。 本研究單因素分析顯示IPF 急性發(fā)作的患者生存率低下， 中位生存期僅13 個(gè)月，多因素分析顯示急性發(fā)作是生存的獨(dú)立影響因素，死亡危險(xiǎn)度為5.117，提示預(yù)后不良。

以往認(rèn)為，慢性炎癥參與IPF 的發(fā)病過(guò)程，但是針對(duì)這一靶點(diǎn)采取的抗炎治療效果并不顯著，本研究顯示ESR 和C 反應(yīng)蛋白與患者生存并無(wú)關(guān)聯(lián)，不能作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。年齡、吸煙與否、合并COPD 及合并胃食管反流與IPF 患者的預(yù)后亦無(wú)關(guān)，這與前人的觀點(diǎn)一致或不同[10,11]，需要有更大樣本量的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，性別、職業(yè)暴露、氧分壓、FVC 占預(yù)計(jì)值百分比、DLCO 占預(yù)計(jì)值百分比、合并肺癌及急性發(fā)作可影響IPF 患者的生存， 性別、 氧分壓、急性發(fā)可作為獨(dú)立預(yù)后因素。盡管IPF 患者的生存有很大的差異性， 但積極尋找能影響生存及預(yù)后信息的臨床變量將有助于臨床醫(yī)生對(duì)IPF 的治療和管理。

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