血管炎診治和研究進展

朱 平

(第四軍醫大學西京醫院臨床免疫科，全軍風濕免疫專科研究所，陜西 西安 710000)

血管炎診治和研究進展

朱 平

(第四軍醫大學西京醫院臨床免疫科，全軍風濕免疫專科研究所，陜西 西安 710000)

血管炎(vasculitides)是一組以血管壁炎癥為主要表現的異質性疾病。在臨床醫學領域，系統性血管炎的診斷和治療比任何疾病更具挑戰性，近年來，對這組疾病的病理和發病機制認識不斷深入，血管炎的分類、影像學、實驗室診斷的方法和治療不斷發展和完善。

系統性血管炎；分類；診斷；治療

血管炎(vasculitides)是一組以血管壁炎癥為主要表現的異質性疾病。血管發生炎癥后，如為局灶性可導致血管瘤形成甚或破裂；如為節段性(血管全周徑受損)則可能發生血管狹窄，最終閉塞。血管炎癥狀往往出于血管供血區的供血不足、出血、梗死，其預后取決于受累血管的大小、數量和部位。目前研究歸納出，至少有20多種原發性和10多種繼發性血管炎，見表1。在臨床醫學領域，系統性血管炎的診斷和治療比任何疾病更具挑戰性，近年來，對這些疾病的病理和發病機制認識不斷深入，血管炎的分類、診治的方法不斷發展和完善[1～4]。

1 分類的完善與更新

在臨床上，對于疑似血管炎的患者，經常因為缺乏足夠的病理依據和特異實驗室檢查，很難對其進行確切分類。同時，為了交流、診治和研究，不斷更新和完善血管炎的分類十分必要。但由于血管炎本身的異質性和臨床表現的復雜性，以及對各種血管炎病因和發病機制缺乏足夠的認識，雖然歷史上有過多種綜合分類方案，隨著對這些疾病認識的深入，血管炎分類標準仍在不斷完善。

第一份“現代的”系統性血管炎病例是19世紀60年代由臨床醫師Kussmaul和病理醫生Maier記載。該病例是一位具有發熱、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動脈的結節性炎性損害，稱為結節性動脈周圍炎(periarteritisnodosa)。此后一段時間，該病例一直作為各種類型血管炎病變分類的參考。1903年，Ferrari在報道類似病例時稱之為結節性多動脈炎(polyarteritisnodosa)，后來被稱為“經典的結節性多動脈炎”[5，6]。1952年，Zeek首次對血管炎進行了分類，并首次提出了壞死性血管炎用以區分5類系統性血管炎，包括超敏性血管炎、變應性血管炎、風濕性動脈炎、結節性動脈周圍炎和顳動脈炎[7]。1990年，美國風濕病學會(ACR)的血管炎分類標準，主要就結節性多動脈炎、變應性血管炎(ghurg-strauss syndrome)、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis，WG)、超敏性血管炎、過敏性紫癜、顳動脈炎和大動脈炎7種明確的血管炎病進行了分析定義[8，9]。鑒于分類不只為診斷、治療目的，而且為取得共識便于統一選擇病例供研究、報道之用，1994年來自6個不同國家、不同中心、不同專業的一些學者聚會于美國北卡里羅納州Chapel Hill，即第一屆國際Chapel Hill會議(Chapel Hill Consensus Conference，CHCC)，修訂了系統性血管炎的命名方法。雖然沒有建立正式的血管炎診斷標準，但確定了10種類型血管炎的定義[10]，見表2。2012年，第二屆CHCC進一步完善和修訂了系統性血管炎分類和命名[2]，見表3。

表1 根據主要受累血管大小進行分類的血管分類

*可以累及小、中和大血管；?免疫復合物在原位形成，不同于免疫復合物介導的其他形式的血管炎；#常有小血管和中等血管重疊受累；§并非所有癥狀均與ANCA相關，ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體

表2 1994 年CHCC系統性血管炎的命名及病名定義

大血管指主動脈及其導向主要部位(如肢體、頭頸)的最大分支；中等動脈指主要臟器動脈(如腎、肝、冠狀、腸系膜動脈)；小血管指微小靜脈、毛細血管、微小動脈及是體內與微小動脈連接的遠端動脈分支。有些小及大血管的血管炎病可能累及中等血管，但大及中等血管的血管炎不累及比動脈小的血管

表3 CHCC 2012年血管炎分類新命名

2 發病機制和病理進展[11～14]

血管炎發病機制是多方面的，而且往往一種病中或在病程不同階段可有多方面機制都起作用。造成血管炎機制大致有以下幾種。

2.1 病毒抗原和免疫異常的作用 已證實丙型肝炎病毒(HCV)在90%原發性混合型冷球蛋白血癥患者發病中起重要作用。人免疫缺陷病毒(HIV)可引起白細胞碎裂性血管炎、嗜酸細胞性血管炎、結節性多動脈炎、肉芽腫性血管炎以及淋巴瘤樣肉芽腫病。大動脈炎(Takayasu’s arteritis，TA)與較高的結核病暴露相關，以及用皰疹病毒感染血管中膜層平滑肌細胞已建立一種TA小鼠模型，提示感染性病因的存在。此外，大多數血管炎也都不同程度與免疫異常發病機制有關。在巨細胞動脈炎(GCA)，炎癥多發生在始于主動脈弓的中等肌性動脈。炎癥常以節段的模式影響動脈(造成動脈的“跳越性病變”)，也可累及較長的一段動脈。最常見和嚴重的病變見于淺表顳動脈、椎動脈、眼和睫狀后動脈。在疾病的早期，淋巴細胞聚集僅限于內外彈力層或外膜。更晚期病例的標志是血管內膜增厚和顯著的細胞浸潤。在病變嚴重的部位，血管的全層都受到影響。受累動脈各層均有其特異的炎癥改變。血管外膜的樹突狀細胞，可呈遞抗原促進T細胞活化和分化，Th1細胞分泌干擾素-γ(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)，Th17細胞分泌IL-17。浸潤的巨噬細胞，分泌IL-1、IL-6和TGF-β。血管中膜主要是巨噬細胞浸潤，可產生基質金屬蛋白酶和氧自由基。接近內膜的巨噬細胞分泌一氧化氮并融合形成合胞體-巨細胞，可分泌血小板衍生生長因子(PDGF)和其他促內膜增生的物質[1，11]。與GCA相似，TA是一種針對大彈力動脈的自身免疫性疾病，亦以全動脈炎為特征，包括樹突細胞、T細胞(以分泌穿孔素的殺傷性T淋巴細胞為主)、自然殺傷細胞(NK)細胞和巨噬細胞浸潤。與GCA相同，TA中T細胞受體為寡克隆的，提示這兩種血管炎是因T細胞對某種未知的特定抗原產生免疫反應所致。由慢性血管壁炎癥導致動脈瘤形成、血管狹窄或血栓形成等在TA中較GCA中更常見。TA較少發生動脈夾層，發生率低于梅毒性主動脈動脈炎。與GCA相似，TA的炎性病變可呈連續或節段性分布，晚期TA以內膜增生疊加動脈粥樣硬化、中膜壞死并瘢痕形成和外膜纖維化為特征。近年來對TA的研究顯示有三條通路參與TAK的發病，其中兩種細胞CD4+T細胞和巨噬細胞及其產生致炎細胞因子IL-6、NF-α和IL-17在發病過程中發揮了重要作用。

2.2 抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)的作用 ANCA是一種以中性粒細胞和單核細胞中初級顆粒為靶抗原的自身抗體。兩種類型ANCA與血管炎相關：抗蛋白酶3(PR3)-ANCA和抗髓過氧化物酶(MPO)-ANCA，PR3和MPO分別是中性粒細胞和單核細胞初級顆粒中發現的兩種不同的絲氨酸蛋白酶。既往研究認為ANCA相關血管炎(AAV)病變組織中缺乏免疫球蛋白或補體沉積，是“寡免疫”炎癥相關血管炎。目前研究發現，有更多分子和細胞參與AAV的發病機制。首先是傳統的中性粒細胞途徑，感染性促發因子、某些藥物或其他環境刺激因子，可觸發/調理中性粒細胞，上調內皮細胞表面黏附分子，擴增循環的效應T細胞。活化的中性粒細胞高表達ANCA抗原和黏附分子，ANCA可結合活化的中性粒細胞膜表面相應抗原，增加中性粒細胞對血管壁的黏附和穿膜能力，促進中性粒細胞脫顆粒并釋放活性氧族和蛋白水解酶，包括MPO和PR3，導致內皮損傷甚至壞死性血管炎。ANCA亦可結合至內皮細胞膜表面黏附的PR3/MPO形成免疫復合物，通過替代途徑活化補體進而促進中性粒細胞脫顆粒，參與促進壞死性血管炎發生發展。其次T細胞途徑通過抑制調節性T細胞(Treg)，促進效應T細胞(Teffs)/記憶T細胞(Tems)擴增，導致T細胞亞群失衡，產生大量致炎細胞細胞因子促進中性粒細胞活化。此外，T、B細胞相互作用增加自身抗體ANCA產生。擴增的循環Teffs遷入靶器官如肺和腎臟，促進肉芽腫形成導致組織破壞。

肉芽腫由T、B細胞、巨細胞和樹突細胞等多種細胞組成并產生ANCA。在血管內中性粒細胞凋亡和降解形成中性粒細胞外的陷阱(NET)，在AAV中過量的NET形成，抗原提呈細胞(APC)結合來自NET的 MPO和PR3提呈給自身反應性T細胞，自身反應性T細胞識別MPO/PR3，輔助自身反應性B細胞產生更多的ANCA，促進炎癥和損傷進一步發展。

2.3 免疫復合物的作用 免疫復合物介導的組織損傷參與多種類型的血管炎發病，并且與其他免疫損傷機制相疊加。與GCA相似，多數TA患者攜帶抗內皮細胞抗體，這種抗體能夠通過誘導內皮細胞炎性細胞因子、黏附分子的產生和細胞凋亡等機制損傷血管。針對血管基底膜Ⅳ型膠原蛋白α3鏈自身免疫反應引起肺、腎的毛細血管炎，導致嚴重的肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture syndrome)。抗內皮細胞抗體可促進白細胞對內皮細胞的細胞毒作用，以及抗體依賴性細胞毒作用。內皮細胞接觸IL-1、抗腫瘤壞死因子、γ-干擾素后，則更增強表面抗原的表達與抗體發生作用。川崎病兒童的抗內皮細胞抗體可使刺激后的內皮細胞溶解。抗內皮細胞抗體亦可見于類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡及硬皮病。

3 診斷技術的進展

3.1 影像學檢查 近年來，影像學方法和技術的進步以及血管造影、核磁共振血管成像(MRA)、CT血管成像(CTA)、血管B超、正電子發射體層攝影(PET)等技術在系統性血管病炎尤其是大血管炎診斷的應用，提高血管炎的早期診斷，和病變范圍、程度及疾病活動狀態的評估[3，15～17]。本文以TA的診斷和評估為例，看影像學技術和應用的進展。

3.1.1 B超 通過B超可以了解血管壁的情況，管腔是否有狹窄，測量最狹窄處的內徑及其峰流速，觀察頻譜的改變，幫助判斷上下游是否有其他病變，并可檢測動脈瘤。近年來發展起來的高分辨B超，可以更清晰地看到管腔的情況和管壁的病變，顯示管壁增厚的“通心粉”征，是B超診斷大動脈炎的一個特異性表現。增強B超：注射造影劑后可清晰看到動脈壁的增強和管腔的狹窄，造影劑經過一定時間排泄后，可以看到管壁上有攝取，提示管壁存在一定程度的病變。由此不僅可以看到是否有管壁的增厚，而且可以看到管壁上是否有活動性炎癥。有助于臨床診斷病變的程度和活動性。

B超的優點是易于普及、價格便宜和無創，可以用于觀察管壁、管腔變化。新一代高分辨B超和增強B超還可以觀察病變活動和進展情況，用于療效隨訪。普通B超無法區分是否為活動性病變。B超的缺點是對于各種血管檢查都沒有正常值，缺乏操作與檢測指標的規范化，操作者之間的技術差異很大，檢查過程耗時長，對于位置較深的血管和較胖的個體的檢測存在局限性。增強B超設備昂貴，操作技術比價復雜，目前還只是在研究階段，尚未在臨床普及，其作用還處于探索階段。

3.1.2 血管造影和CTA技術 血管造影和CTA可觀察血管壁增厚，確定病變累及范圍，準確描繪血管狹窄、血管閉塞和血管瘤，是診斷TAK的金標準。缺點是主要用于觀察血管炎的晚期表現，如狹窄、閉塞和動脈瘤，不能用于早期診斷，且難以區分疾病的活動程度。血管造影檢查有創，價格較貴，患者需接受X射線，并可能出現造影劑過敏，難以用于常規檢查和隨診。

3.1.3 MRA MRA是近年來用于血管炎的診斷方法，T2加權抑制序列可觀察到血管壁的增厚和水腫、管腔狹窄等診斷大血管炎的重要指標。管壁水腫提示存在活動性病變，并可在冠狀面和矢狀面觀察，確定病變范圍、血管狹窄程度和管壁的活動性病變，用于病變進展評估及療效判斷。此方法無射線暴露。缺點是儀器設備價格昂貴，需要較大技術人力的投入，因此僅在一些專科醫院開展，在我國難以用于常規的隨診。

3.1.4 PET-CT PET-CT可觀測病變的活動性和范圍，用于療效評估，屬無創性檢查。缺點是價格昂貴，病程長的慢性活動性病變可能被忽視，目前綜合分析認為，PET-CT對大動脈炎診斷的價值中等。

3.2 特異性實驗室檢查

3.2.1 自身抗體檢測 主要包括ANCA-抗原系列：包括PR3、PR3-ANCA、MPO和MPO-ANCA。抗腎小球(GBM)抗體和抗內皮細胞抗體。不同AAV亞型的臨床表現和實驗室特征比較見表4。

3.2.2 相關病毒抗原/抗體復合物檢測 主要包括乙型肝炎病毒抗原/抗體復合物系列和丙型病毒抗原/抗體復合物等。

3.2.3 其他 主要包括免疫球蛋白及其亞型、補體系統、免疫復合物、冷球蛋白等。

3.3 組織病理學檢查 是多種血管炎的確診指標(表5)。

表4 AAV不同亞型的臨床表現和實驗室特征比較 (%)

表5 系統性血管炎的病理特點

4 治療藥物和治療策略的進展[18～22]

4.1 目前常用于血管炎治療的藥物 ①糖皮質激素：潑尼松(Pred)、甲基強的松龍等；②免疫抑制劑：環磷酰胺(CYC)、硫唑嘌呤(AZA)、甲氨喋呤(MTX)、霉酚酸酯(MMF)、來氟米特(LEF)、環孢素A(CsA)、他克莫司(TAK)、沙利度胺(Thal)、硫酸羥氯喹(HCQ)等；③生物制劑：TNF-α抑制劑(包括Infliximab，Etanercept及其類似物益賽普、強克等，Adalimumab等)、抗-CD20單抗(rituximab)、抗IL-6 單抗。

4.2 治療策略的進展 包括建立個體化、分層治療和達標治療的理念：誘導緩解、維持緩解。以AAV的治療為例：誘導緩解治療：主要采用糖皮質激素聯合傳統免疫抑制劑：CTX、MTX；維持緩解治療：主要采用傳統免疫抑制劑：AZA、MTX、MMF、LEF。

糖皮質激素是傳統治療系統性血管炎的一線藥物，聯合應用免疫抑制劑：MTX、CTX、硫唑嘌呤、來氟米特、鈣調蛋白抑制劑(環孢素A、他克莫司)、霉酚酸酯的應用，有助于誘導疾病緩解和持續緩解，減少糖皮質激素的用量和療程，及其毒副作用。但迄今尚未有哪一種藥物效果更佳的詢證醫學研究報道。

關于抗TNF抑制劑Etanercept、Infliximab和Adalimumab，IL-6抑制劑托珠單抗以及抗CD20人鼠嵌合性單克隆抗體(rituximab利妥昔單抗)治療難治性系統性血管炎的臨床研究取得了很好的效果，但也有效果不佳的病例報道。生物靶向治療在系統性血管炎的治療中已有重要的一席之地，但其療效和安全性還有待于進一步的研究和評價。

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Research Advances in diagnosis and treatment of Vasculitides

ZHU Ping

(Department of Clinical Immunology，Xi-Jing Hospital，Fourth Military Medical University，Institute of Rheumatism and Immunology，PLA，Xi’an 710000，China)

Vasculitides is a group of heterogeneous diseases with the vascular wall inflammation as the main performance.The diagnosis and treatment of systemic vasculitis is much more challenging than any other diseases in the field of clinical medicine.In recent years，the classification，imaging，laboratory diagnostic methods and treatment of the vasculitides are receiving continuous development and improvement as the further understanding of the pathology and pathogenesis of vasculitides.

Systemic Vasculitis；Classification；Diagnosis；Treatment

朱 平，女，主任醫師，教授，博士研究生導師，博士后指導教師。中國醫師協會風濕免疫專科分會副會長，中華醫學會風濕病學分會副主任委員，中國免疫學會臨床免疫分會副主任委員，美國風濕病學會會員。《Arthritis Research and Therapy》、《Rheumatology International》等雜志審稿人。享受國務院政府特殊津貼。主要研究方向：風濕免疫疾病的免疫介導機理及診斷和治療新途徑、新技術。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0005-06

2015-07-24)