高危型HPV分型在監測宮頸CIN行LEEP治療后轉歸的臨床意義

邱巍峰 李海燕 何潔 郭彩利 徐玉萍

高危型HPV分型在監測宮頸CIN行LEEP治療后轉歸的臨床意義

邱巍峰 李海燕 何潔 郭彩利 徐玉萍

目的:研究高危型人乳頭瘤病毒(HPV)分型對宮頸上皮內瘤變(CIN)行宮頸環形電切術(LEEP)治療后的轉歸對預測宮頸CIN殘留和復發的意義。方法對2010年1月至2011年12月因CIN在門診行LEEP治療患者的隨訪資料進行回顧性研究。結果術后共有122例行陰道鏡下組織活檢，31例組織病理學證實為CIN，高危型HPV對病變殘留和復發的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為23.52%，81.18%，28.57%，98.96%。手術后邊緣陽性患者HPV感染率為37.50%，邊緣陰性患者HPV感染率為2.95%。結論高危型HPV診斷宮頸CIN的陰性預測值高。

宮頸上皮內瘤變;人乳頭瘤病毒;高危型;殘留和復發

宮頸上皮內瘤變(CIN)是宮頸浸潤癌的癌前病變，高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的持續感染是CIN發生的一個非常重要的致病因子［1，2］，99%的CIN患者可檢測到一種或多種高危型HPV的感染。宮頸環形電切術(LEEP)治療CIN后可能存在病變殘留或術后復發，因此需要對CIN患者術后進行嚴密隨訪、復查。本研究對行LEEP治療后的CIN患者進行隨訪，定期行高危型HPV檢測及宮頸液基薄層細胞學檢測(TCT)，必要時行陰道鏡檢查及宮頸活檢病理檢查，評估高危型HPV在監測CIN治療后對病變殘留及復發的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年1月至2011年12月因CIN在我院門診行LEEP治療，術后定期隨訪2年患者共387例，隨訪時間至2013年12月。患者年齡20～68歲，平均年齡37.8歲。

1.2 方法對行LEEP治療術后的CIN患者進行定期隨診，頻率為第1年3個月1次，第2年6個月1次，共隨訪2年。術后3、6、9、12、18、24個月行TCT檢查，術后6、12、18、24個月同時行高危型HPV分型檢查。行活檢病理檢查的指征為:TCT持續ASC-US超過6個月;TCT＞ASC-US;TCT為ASC-US，高危型HPV (+);高危型HPV(+)持續6個月以上者。

1.2.1 宮頸液基薄層細胞學檢測:采用TCT制片，結果參照TBS報告系統。

1.2.2 高危型HPV檢測:HPV亞型的檢測表采用凱普人乳頭瘤病毒核酸擴增分型檢測試劑盒。HPV基因組DNA的提取、PCR擴增和核酸分子雜交分型檢測均按照試劑盒說明進行操作。一次性可以檢測出低危型HPV:6、11、42、43、44共5種亞型;高危型:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13種亞型。

1.2.3 陰道鏡檢查:陰道鏡采用深圳金科威公司的SLC-2000電子陰道鏡，由專門的陰道鏡醫生進行操作。

1.2.4 結果判定標準:第1次術后6個月內復查未發現CIN病變為治愈;6個月內細胞學異常且有組織病理學證實的病變為殘留;6個月后發生的經組織病理學證實的病變為復發。

1.2.5 病理學報告:所有病理標本均送至我院病理科，由副主任醫師以上的病理學醫生閱片診斷。

1.3 統計學分析應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TCT結果387例患者中術后TCT為HSIL者8例，其中6例患者行陰道鏡檢查及病理組織學檢查證實出現了殘留或復發，發生率為75%(6/8);LSIL及ASC-US者74例，其中17例患者經陰道鏡檢查及病理組織學檢查證實出現了殘留或復發，發生率為22.98% (17/74)。

2.2 高危型HPV分型檢測結果對387例患者規律隨訪2年后發現，31例患者出現了殘留或復發，發生率為8.01%(31/387)，術后復查HPV陽性者98例，陽性率為25.32%(98/387)。術后6、12、18、24個月時HPV，轉陰率分別為70.54%(273/387)，78.81%(305/387)，88.11%(341/387)，92.76%(359/387)。2.3組織病理學結果術后行陰道鏡下組織活檢122例，31例組織病理學證實為CIN，發生率為8.01% (31/387)，其中術后高危型HPV陽性28例，術后高危型HPV陰性3例。術后高危型HPV陽性者殘留或復發的發生率為28.57%(28/98)，術后高危型HPV陰性者殘留或復發的發生率為1.04%(3/289)。TCT為HSIL者術后殘留或復發的發生率為75%(6/8)，TCT ≥ASC-US者術后殘留或復發發生率為22.98%(17/ 74)，術后TCT未見異常而出現殘留或復發發生率為4.59%(14/305)。

2.4 不同診斷方法診斷CIN術后殘留或復發比較見表1。

表1 不同診斷方法診斷CIN術后殘留或復發比較%

2.5 宮頸LEEP刀治療術后邊緣狀態與HPV關系見表2。

表2 宮頸LEEP刀治療術后邊緣狀態與HPV關系

3 討論

3.1 高危型HPV分型檢測在CIN行LEEP治療后隨訪的監測意義HPV是一組雙鏈DNA病毒，其感染必定是發生在具有良好增殖分化能力的表皮或黏膜上皮細胞中，病毒顆粒通過微小的創面感染位于基底膜上的基底細胞(即儲備細胞或干細胞)。在宮頸轉化區中，儲備細胞來自于柱狀上皮下的干細胞，在酸性環境中向鱗狀上皮分化，由未成熟化生，到成熟化生。在化生過程中HPV病毒感染基底細胞或未成熟的鱗狀化生細胞并開始復制，繼而出現濕疣病灶，最后出現CIN。絕大部分HPV病毒感染可以逆轉，只有少數患者才可能發展為癌前病變和浸潤癌。高危型HPV持續感染是CIN病灶持續存在和發展的必要條件。而宮頸LEEP治療的目的是切除宮頸轉化區，目的是切除病灶，同時清除HPV感染。所以，在CIN行LEEP治療后監測高危型HPV是療效判定和隨訪監測的良好指標。陳觀娣［3］研究結果顯示，術后6個月高危型HPV陽性者CIN殘留及復發率明顯高于術后高危型HPV轉陰者;而行LEEP刀手術時，因術者切除病灶的范圍習慣不同，術后殘留及復發率可出現很大的不同。Nagai等［4］研究結果顯示，治療后HPV陽性者為19.6%，其中46%出現了殘留和復發。陳觀娣［3］行LEEP刀治療時采用兩刀切除法，其術后高危型HPV陽性者殘留及復發率為26.00%。本研究中，行宮頸LEEP刀術時，切除宮頸組織大小為病變外約0.2 cm，錐高約為2.5 cm左右。術后高危型HPV陽性率為25.32%，其中28.57%殘留或復發，與陳觀娣［3］的研究結果近似。國外研究結果提示在治療后6個月時檢查HPV陰性，對于術后CIN病變殘留或復發的陰性預測值達99%［5］，陳觀娣［6］研究結果顯示，高危型HPV在宮頸CIN治療后對病變的殘留和復發陰性預測值為99.50%。本研究結果顯示，治療后高危型HPV對CIN病變殘留或復發陰性預測值為98.96%，陽性預測值為28.57%。

3.2 高危型HPV檢測時間女性一生中，有70%～80%的人至少會發生一次HPV感染，但是，絕大多數HPV感染者可自愈合，不會發展到宮頸癌［7］。在宮頸CIN進行LEEP治療的目的是治病與去毒。但是HPV病毒的清除需要一個過程，所以，在術后即開始HPV檢測臨床意義不大。Song等［8，9］研究結果顯示，宮頸治療后6個月內HR-HPV清除率為92.6%～95.7%，提示術后6個月為宮頸HPV檢測的關鍵點。同時，英國國家醫療服務系統“關于陰道鏡檢查和宮頸普查管理”推薦，HPV病毒檢測應在治療后6個月開始。施行LEEP刀治療的女性，2年內HPV的清除率可達90%［10，11］。本研究從宮頸LEEP刀治療6個月后開始檢測高危型HPV，術后6、12、18、24個月時HPV轉陰率分別為70.54%(273/387)，78.81%(305/387)，88.11%(341/387)，92.76%(359/387)。陳觀娣等［6］研究結果顯示，其術后6、12、18、24個月時HPV轉陰率分別為83.63%，94.39%，97.31%，98.88%。同時，手術后切緣陽性者提示有病變殘留的可能性，其高危型HPV持續陽性者居多，因此對邊緣陽性患者作為高危人群，進行嚴密隨訪，可以適當縮短隨訪間隔時間，增加隨訪次數，對出現異常者進行積極處理，以便早發現病變早處理。

總之，宮頸LEEP刀術是清除HPV感染的有效方法。高危型HPV檢測是宮頸CIN治療后有效的隨訪項目，建議治療后6個月開始進行檢測。對于術后切緣陽性的CIN患者要嚴密隨訪，盡量做到對病灶早發現，早治療。

1 Kaminski PF，Maier RC.Clear cell adenocarcinom a of the cervixun related to diethylstilbestrol exposure.Obstet Gynecol，1983，62:720-727.

2 Silverberg SG，Hurt WG.Minimal deviation adenocarcinom a(“adenoma malignum”)of the cervix:a reappraisal.Am J Obstet Gynecol，1975，121:971-975.

3 陳觀娣.宮頸高度鱗狀上皮內病變治療后高危型人乳頭瘤病毒的消退規律.中國實用婦科與產科雜志，2011，27:42-44.

4 Nagai Y，Maehana T，Asato T，et al.Persistence of human papillon avirrus infection after therapeutic conization for CIN 3 is it an alam for disease recurrence.Gynecol Oncol，2000，79:294-299.

5 Nobbenhuis MA，Meijer CJ，Van Brule AJ，et al.Add it ion of high risk HPV testing improves the current quidelines on follow up after treatment for cervical intrae pith elial neop lasia.Br J Cancer，2001，84:796-801.

6 陳觀娣.高危型人乳頭瘤病毒DNA檢測在宮頸高度鱗狀上皮內病變治療后隨訪中的價值.中國實用婦科與產科雜志，2010，26:708-710.

7 廖秦平.要真正理解和重視人乳頭瘤病毒感染.中國實用婦科與產科雜志，2010，26:321-323.

8 Song SH，Lee JK，Oh MJ，et al.Persistent HPV infection after conization in patients with negative margins.Gynecol Oncol，2006，101:418-422.

9 Kim YT，Lee JM，Hur SY，et al.Clesrance of human papillomavirus infection after successful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia.Int J cance，2010，126:1903-1909.

10 Aerssens A，Claeys P，Garcia，A，et al.Natura l history and clearance of HPV after treatment of precancerous cervical lesions.Histopathology，2008，52:381-386.

11 錢德英.子宮頸上皮內瘤變治療過度與不足得失分析.中國實用婦科與產科雜志，2011，27:515-519.

R 711.74

A

1002－7386(2015)03－0366－03

2014－08－21)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.014

項目來源:石家莊市科學技術研究與發展指導計劃項目(編號: 131461383)

050011河北省石家莊市第三醫院婦科