厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的臨床療效及對心功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響研究

張新春，朱 斌，茍 淵，周 莉，余海東

·論著·

厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的臨床療效及對心功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響研究

張新春，朱 斌，茍 淵，周 莉，余海東

目的 探討厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭(CHF)的臨床療效及對心功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法 選擇2011年6月—2014年8月攀枝花市第二人民醫(yī)院收治的CHF患者104例，隨機(jī)分為治療組和對照組，各52例。兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，治療組患者加用厄貝沙坦和環(huán)磷腺苷葡胺，兩組患者療程均為2周。觀察兩組患者臨床療效及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較兩組患者治療前后心功能指標(biāo)〔包括左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)及心臟指數(shù)(CI)〕、血漿腦利鈉肽(BNP)水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)〔血漿丙二醛(MDA)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平〕。結(jié)果 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組(u=3.044，P=0.002)。治療前兩組患者CI、LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者CI和LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD、IVST及LVPWT低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血漿BNP及CAT、GSH-Px、MDA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者血漿BNP和MDA水平低于對照組，血漿CAT和GSH-Px水平高于對照組(P<0.05)。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%，對照組為1.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF安全有效，可有效減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善患者心功能。

心力衰竭；厄貝沙坦；環(huán)磷腺苷葡胺；心功能；氧化應(yīng)激反應(yīng)

近年來，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。臨床研究顯示，CHF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與神經(jīng)內(nèi)分泌的激活和過代償、心肌重塑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活、炎性因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)等密切相關(guān)[1-4]。臨床治療CHF常選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。厄貝沙坦屬于ARB，環(huán)磷腺苷葡胺則是一種合成的環(huán)磷腺苷(cAMP)衍生物。有臨床研究顯示，厄貝沙坦和環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF均安全有效[5-6]，但臨床罕見報(bào)道兩種藥物聯(lián)合治療CHF的臨床療效。本研究探討了厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF的臨床療效及其對心功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，旨在為CHF的臨床藥物治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月—2014年8月攀枝花市第二人民醫(yī)院收治的CHF患者104例，均符合美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)制定的CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、肝腎功能不全、腫瘤、急性腦血管疾病、肺源性心臟病、高鉀血癥(>5.5 mmol/L)、低血壓(收縮壓<90 mm Hg)、血肌酐水平顯著升高(>225.2 μmol/L)、納入研究前1個(gè)月接受過ACEI和/或ARB治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成治療組和對照組，各52例，兩組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病及NYHA心功能分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。兩組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括病因及對癥治療、去除誘發(fā)因素、休息、限制水鈉攝入及應(yīng)用利尿劑、血管擴(kuò)張劑、洋地黃類藥物。治療組患者加用厄貝沙坦和環(huán)磷腺苷葡胺，用法：厄貝沙坦片〔賽諾菲安萬特(杭州)制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040494，0.15 g/片〕，1片/次，口服，1次/d；環(huán)磷腺苷葡胺注射液(成都力思特制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20058193)90～180 mg加5%葡萄糖注射液200～500 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患者療程均為2周，治療期間停用其他可能影響心功能和血鉀水平的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者臨床療效及治療前后心功能指標(biāo)、血漿腦利鈉肽(BNP)水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。(1)心功能指標(biāo)：由同一醫(yī)師采用同一臺(tái)彩色多普勒超聲儀測量患者左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、室間隔厚度(IVST)及左心室后壁厚度(LVPWT)，并計(jì)算心臟指數(shù)(CI)；(2)血漿BNP水平檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定血漿BNP水平，試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司；(3)氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：檢測患者血漿丙二醛(MDA)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，試劑盒購自碧云天生物技術(shù)研究所；(4)安全性評價(jià)：治療期間定期監(jiān)測患者血壓、心率，觀察水電解質(zhì)、血尿常規(guī)及心電圖變化，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)治療后心功能改善情況。顯效：心功能改善≥2級，心悸、氣促消失或明顯減輕，肺部啰音消失或明顯減少，心率正常，心電圖改善；有效：心功能改善≥1級，心悸、氣促減輕或肺部啰音減少；無效：心功能改善不足1級或病情加重或死亡。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=3.044，P=0.002，見表2)。

2.2 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者CI、LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者CI和LVEF高于對照組，LVESD、LVEDD、IVST及LVPWT低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2 兩組患者臨床療效比較(例)

2.3 血漿BNP水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo) 治療前兩組患者血漿BNP及CAT、GSH-Px、MDA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者血漿BNP和MDA水平低于對照組，血漿CAT和GSH-Px水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表1 兩組患者臨床療效比較

注：a為χ2值;NYHA=美國紐約心臟病協(xié)會(huì)

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

注：CI =心臟指數(shù)，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，IVST=室間隔厚度，LVPWT=左心室后壁厚度

表4 兩組患者治療前后血漿BNP水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

注：BNP=腦利鈉肽，CAT=過氧化氫酶，GSH-Px=谷胱甘肽過氧化物酶，MDA=丙二醛

2.4 安全性分析 兩組患者治療前后血壓、心率、血鉀、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及肌酐等均未見明顯異常。觀察組患者發(fā)生頭暈、乏力各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.8%；對照組患者發(fā)生頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.9%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.343，P<0.05)。

3 討論

CHF發(fā)病過程中會(huì)釋放過多的神經(jīng)內(nèi)分泌激素及活性氧(ROS)等物質(zhì)，正常生理?xiàng)l件下，機(jī)體產(chǎn)生的ROS可被抗氧化系統(tǒng)迅速清除；但在病理狀態(tài)下，ROS大量產(chǎn)生且由于抗氧化防御系統(tǒng)受損，清除能力下降，從而造成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激損傷[7]。因此，CHF的治療重點(diǎn)除阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、炎性因子等大量釋放外，也需要關(guān)注機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的修復(fù)性治療。厄貝沙坦可明顯降低CHF患者血清內(nèi)皮素1、醛固酮、腫瘤壞死因子α及白介素6水平[8]。環(huán)磷腺苷葡胺能增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平并促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而發(fā)揮正性肌力作用；同時(shí)其還具有降低血管平滑肌結(jié)合Ca2+的能力，產(chǎn)生擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張作用[9]。

有臨床研究顯示，美托洛爾聯(lián)合厄貝沙坦氫氯噻嗪治療老年重癥心力衰竭臨床療效確切，能明顯降低血漿BNP水平，且安全性高[6，10]。厄貝沙坦聯(lián)合辛伐他汀治療充血性心力衰竭療效好，能明顯改善患者心功能[11]。厄貝沙坦聯(lián)合福辛普利治療CHF可逆轉(zhuǎn)患者左心室肥厚，明顯提高心臟射血分?jǐn)?shù)及改善患者心功能[12]。厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF療效確切，并可明顯改善患者血清BNP及超敏C反應(yīng)蛋白水平[13]。厄貝沙坦可降低老年射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭患者活動(dòng)時(shí)心率、血壓，改善左心室舒張功能，提高活動(dòng)耐力[14]。環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合中藥芪藶強(qiáng)心膠囊治療老年CHF療效確切，能改善患者心功能、緩解臨床癥狀[15]。此外，環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合維生素C治療新生兒窒息后心肌損傷安全有效[16]。但臨床上關(guān)于厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF的臨床療效的報(bào)道較少，為此，本研究采用厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF。結(jié)果顯示治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后治療組患者CI和LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT及血漿BNP水平低于對照組，提示治療后治療組患者左心室形態(tài)及心功能得到明顯改善。MDA是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，可間接反映ROS所致的機(jī)體過氧化程度；GSH-Px、CAT可直接反映機(jī)體抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者血漿MDA水平低于對照組，血漿CAT和GSH-Px水平高于對照組，提示治療后治療組患者機(jī)體抗氧化能力得到一定程度的恢復(fù)，且氧化應(yīng)激水平有效降低；此外，本研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥不會(huì)引起血鉀、血壓等指標(biāo)異常及肝腎功能損害，安全性較高。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療CHF安全有效，可有效減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善患者心功能。

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(本文編輯：謝武英)

Clinical Effect of Irbesartan Combined with Meglumine Adenosine Cyclophosphate on Chronic Heart Failure and Its Impact on Cardiac Function and Oxidative Stress Reaction

ZHANGXin-chun，ZHUBin，GOUYuan，etal.

TheFirstDepartmentofInternalMedicine，theSecondPeople′sHospitalofPanzhihua，Panzhihua617068，China

Objective To investigate the clinical effect of irbesartan combined with meglumine adenosine cyclophosphate on chronic heart failure and its impact on cardiac function and oxidative stress reaction.Methods A total of 104 patients with chronic heart failure were selected in the Second People′s Hospital of Panzhihua from June 2011 to August 2014，and they were randomly divided into control group and experiment group，each of 52 cases.Patients of both groups were given conventional treatment for heart failure，while patients of experiment group were given extra irbesartan combined with meglumine adenosine cyclophosphate for 2 weeks.Clinical effect and incidence of adverse reactions during treatment were observed，cardiac function index(including LVESD，LVEDD，LVEF，IVST，LVPWT and CI)，plasma BNP level and oxidative stress index(including plasma levels of MDA，CAT and GSH-Px)before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effect of experiment group was statistically significantly better than that of control group(u=3.044，P=0.002).No statistically significant differences of LVESD，LVEDD，LVEF，IVST，LVPWT or CI was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，LVESD，LVEDD，IVST and LVPWT of experiment group were statistically significantly lower than those of control group，while LVEF and CI of experiment group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma level of BNP，MDA，CAT or GSH-Px was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，plasma levels of BNP and MDA of experiment group were statistically significantly lower than those of control group，while plasma levels of CAT and GSH-Px of experiment group were statistically significant higher than those of control group(P<0.05).The incidence of adverse reactions of experiment group was 3.8% during treatment，that of control group was 1.9%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Irbesartan combined with meglumine adenosine cyclophosphate is effective and safe in treating chronic heart failure，which can effectively relieve the oxidative stress reaction and improve the cardiac function.

Heart failure；Irbesartan；Meglumine adenosine cyclophosphate；Heart function；Oxidative stress reaction

617068四川省攀枝花市第二人民醫(yī)院內(nèi)一科

張新春，617068四川省攀枝花市第二人民醫(yī)院內(nèi)一科；E-mail：wdwd345@163.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.07.008

2015-04-10；

2015-07-03)

張新春，朱斌，茍淵，等.厄貝沙坦聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性心力衰竭的臨床療效及對心功能和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(7)：29-32.[www.syxnf.net]

Zhang XC，Zhu B，Gou Y，et al.Clinical effect of irbesartan combined with meglumine adenosine cyclophosphate on chronic heart failure and its impact on cardiac function and oxidative stress reaction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(7)：29-32.