霧化吸入布地奈德聯合N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化的臨床療效研究

劉 勇

·短篇論著·

霧化吸入布地奈德聯合N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化的臨床療效研究

劉 勇

目的 探究霧化吸入布地奈德聯合N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療特發性肺纖維化(IPF)的臨床療效。方法 選取2008年5月—2013年10月恩施土家族苗族自治州民族醫院收治的IPF患者80例，隨機分為對照組和治療組，每組40例。對照組患者采用常規治療聯合布地奈德霧化吸入治療，治療組患者在對照組基礎上聯合NAC口服治療，兩組患者均治療3個月。觀察兩組患者臨床療效、胸部CT改善情況及不良反應發生情況，治療前后呼吸困難評分、血氣分析指標{動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)以及肺泡-動脈血氧分壓差〔P(A-a)O2〕}及肺功能指標〔肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)/FVC、最大自主通氣量(MVV)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)〕。結果 治療組患者有效28例、無效12例；對照組患者有效21例、無效19例；治療組臨床有效率(70.0%)高于對照組(52.5%)(P<0.05)。兩組患者治療前呼吸困難評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者呼吸困難評分低于對照組(P<0.05)。兩組患者治療前PaO2、PaCO2、SaO2、P(A-a)O2、TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者PaCO2、SaO2比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者PaO2、P(A-a)O2、TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO均高于對照組(P<0.05)。治療后治療組患者胸部CT改善情況優于對照組(u=2.355,P=0.009)。對照組患者不良反應發生率為10%，治療組為20%，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 霧化吸入布地奈德聯合NAC能明顯改善IPF患者臨床癥狀、血氣分析指標、肺功能等，臨床療效確切且不良反應輕。

特發性肺纖維化；布地奈德；乙酰半胱氨酸；治療結果

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)在特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)中最常見，占47%～71%[1]。IPF的病變部位局限于肺部，易引起彌漫性肺纖維化，常導致肺功能損傷和呼吸困難。IPF起病迅速、預后極差，臨床病死率高，確診后平均存活期為2～4年，5年生存率為30%～50%[2]，目前尚無治療IPF的特效藥。糖皮質激素為臨床上治療IPF的常用藥物，以口服為主，療程一般為6個月，且不良反應較大，患者治療依從性差。霧化吸入布地奈德能在局部發揮較強的抗炎作用，且t1/2短、體內代謝快、無蓄積、不良反應少。有研究表明，體內氧化/抗氧化失衡會損傷肺泡，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，能在體內轉化為還原型谷胱甘肽(GSH)，NAC和GSH都具有較強的抗氧化能力，能有效抑制成纖維細胞增殖[3]。本研究旨在探究霧化吸入布地奈德聯合NAC治療IPF的臨床療效，以期為臨床治療IPF提供更多選擇，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年5月—2013年10月恩施土家族苗族自治州民族醫院收治的IPF患者80例，其中男64例，女16例；年齡39～74歲，平均年齡(52.8±11.3)歲。IPF診斷標準參考文獻[4]。排除標準：(1)結締組織病、職業病、藥物等原因引起的肺纖維化；(2)伴肺結核、支氣管哮喘、支氣管擴張及其他呼吸系統疾病；(3)合并心血管、肝、腎和造血系統等嚴重疾病。將所有患者隨機分為對照組和治療組，每組40例。對照組中男33例，女7例；年齡39～72歲，平均年齡(51.4±10.8)歲。治療組中男31例，女9例；年齡44～74歲，平均年齡(54.2±12.5)歲。兩組患者性別(χ2=0.313)、年齡(t=1.072)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予氧療、支氣管擴張劑、化痰、抗感染等常規治療,聯合布地奈德(魯南貝特制藥有限公司,國藥準字H20030987)霧化吸入治療，1 mg/次，3次/d，連用4周后減量為2次/d，再連用8周，共治療3個月。治療組在對照組基礎上聯合NAC(海南贊邦制藥有限公司,國藥準字H20080326)口服治療，600 mg/次，3次/d，治療3個月。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效；(2)治療前后呼吸困難評分，呼吸困難評分參考Hugh-Jones標準[5]；(3)治療前后血氣分析指標，包括動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)以及肺泡-動脈血氧分壓差〔P(A-a)O2〕；(4)治療前后肺功能指標，包括肺總量(total lung capacity,TLC)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume at the first second,FEV1)/FVC、最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)；(5)治療后胸部CT改善情況，分為完全吸收、部分吸收、未吸收、惡化，檢查儀器為Philips 64排螺旋CT。

1.4 判定標準

1.4.1 臨床療效 臨床療效評價標準參考中華醫學會呼吸病學分會制定的“特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)”[6]，有效：(1)氣急、咳嗽、肺部velcro啰音等改善，活動能力增強。(2)胸部X線或CT示肺間質病變較用藥前減輕。(3)TLC、FVC、DLCO、PaO2、SaO2等指標改善明顯，TLC或FVC增加≥10%或增加≥200 ml；DLCO增加≥15%或增加≥3 ml·min-1·mm Hg-1(1 mm Hg=0.133 kPa)；SaO2增加>4%；心肺運動試驗中P(A-a)O2增加≥4 mm Hg；符合以上2項或2項以上。無效：(1)氣促、呼吸困難、咳嗽等更加嚴重。(2)胸部X線或CT示肺間質病變加重，出現蜂窩肺或肺動脈高壓跡象。(3)肺功能惡化，TLC或FVC下降≥10%或下降≥200 ml；DLCO下降≥15%或下降≥3 ml·min-1·mm Hg-1；SaO2下降≥4%；或運動試驗中P(A-a)O2增加≥4 mm Hg；符合以上2項或2項以上。

1.4.2 呼吸困難評分 0分：各種體力活動與同齡健康人無差異；1分：平地步行與健康人相似，但上下樓、爬坡有困難；2分：平路不能快速行走，但用自己的速度能行走1 km；3分：如不邊走邊歇，則不能行走50 m以上；4分：說話、穿衣時亦感到氣促。呼吸困難評分越高表明呼吸困難程度越嚴重。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療組患者有效28例、無效12例；對照組患者有效21例、無效19例；治療組臨床有效率(70.0%)高于對照組(52.5%)，差異有統計學意義(χ2=4.381，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后呼吸困難評分比較 兩組患者治療前呼吸困難評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者呼吸困難評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3 兩組患者治療前后血氣分析指標比較 兩組患者治療前PaO2、PaCO2、SaO2、P(A-a)O2比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者PaCO2、SaO2比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者PaO2、P(A-a)O2高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.4 兩組患者治療前后肺功能指標比較 治療前兩組患者TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組患者TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table 1 Comparison of dyspnea score between the two groups before and after treatment

組別例數治療前治療后t值P值對照組403.52±0.192.24±0.1536.8160.000治療組403.47±0.212.09±0.1133.4420.000t值1.1175.100P值>0.05<0.05

2.5 兩組患者治療后胸部CT改善情況比較 兩組患者治療前胸部CT結果顯示：兩肺下葉、基底部、胸膜下均可見網狀陰影，肺紋理增多、紊亂，雙肺野透亮度降低，呈磨玻璃樣、云霧狀、蜂窩肺等表現，部分患者還伴有肺氣腫、雙側胸膜增厚以及少量胸腔積液；治療后，治療組患者肺部CT改善情況優于對照組，差異有統計學意義(u=2.355,P=0.009，見表4)。

表4 兩組患者治療后胸部CT改善情況比較(例)

Table 4 Comparison of improvement of chest CT between the two groups after treatment

組別例數完全吸收部分吸收未吸收惡化對照組401014133治療組401913 7 1

2.6 不良反應 對照組患者出現2例水腫、1例血壓升高、1例血糖升高，不良反應發生率為10%；治療組患者出現3例水腫、2例消化道不適癥狀、1例血壓升高、1例口腔感染，不良反應發生率為20%。兩組患者不良反應經對癥治療后均緩解，未影響后續治療；兩組患者均未出現骨質疏松性骨折、電解質紊亂、全身性嚴重感染及肝腎功能損傷等嚴重不良反應；兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.569，P=0.210)。

3 討論

IPF是一種以細胞外基質(ECM)過度合成和沉積為主要特征的嚴重破壞性肺部疾病，主要病理改變為肺泡損傷、炎性反應、免疫炎性反應異常和肺纖維化，其發病機制目前尚未明確。IPF可分為肺間質炎性改變及隨后的肺纖維化兩個階段，早期炎性反應能夠促進間質細胞的活化和浸潤細胞釋放細胞因子(腫瘤壞死因子、趨化細胞因子和細胞黏附因子等)而導致炎性單核細胞進一步聚集；纖維化階段的炎性細胞和間質細胞(成纖維細胞與成肌纖維細胞)分泌的生長因子、白介素與基質金屬蛋白酶具有協同作用，參與肺組織及血管的修復、重構，最終可導致肺纖維化的發生[7]。有研究表明，肺泡內皮和上皮細胞損傷、免疫功能異常、大量細胞因子分泌、Th1/Th2/Treg細胞失衡、成纖維細胞活化和增殖、成肌纖維細胞分化、ECM調節失衡、細胞信號通路等均參與肺纖維化的發生和發展[8-9]。另外，氧化應激反應直接影響細胞內氧化還原平衡及細胞結構，可干預細胞信號轉導途徑，激活轉錄因子κB(NF-κB)、活化激活蛋白1(AP-1)等前炎性核轉錄因子，誘導轉化生長因子β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)等促炎因子的產生，繼而改變細胞因子微環境平衡，導致肺泡氧化負荷過重，肺泡上皮細胞損傷、活化甚至凋亡；成纖維細胞活化、分化、增殖和凋亡與IPF患者體內的氧自由基代謝失衡有關，氧化應激反應在肺纖維化過程中作用明顯[7,10-11]。因此，調節細胞氧化還原平衡的藥物是治療IPF的方法之一[12]。治療IPF的有效方法在于控制肺泡炎癥、抑制免疫炎性反應、降低氧化應激反應、盡可能減少肺泡上皮損傷，以此減緩疾病的進一步發展。

表2 兩組患者治療前后血氣分析指標比較

注：與治療前比較，aP<0.05；PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，SaO2=血氧飽和度，P(A-a)O2=肺泡-動脈血氧分壓差

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較

注：與治療前比較，aP<0.05；TLC=肺總量，FVC=用力肺活量，FEV1/FVC=第一秒用力呼氣容積/用力肺活量，MVV=最大自主通氣量，DLCO=肺一氧化碳彌散量

腎上腺糖皮質激素是治療IPF的首選藥物，其通過抑制活化的巨噬細胞和淋巴細胞，抑制中性粒細胞和淋巴細胞浸潤以及白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、TGF-β等細胞因子的生成和炎性遞質的釋放，抑制炎性反應和免疫反應，減輕肺泡炎癥，修復斷裂的基底膜，抑制成纖維細胞分化增殖，延緩肺纖維化進程[2,13]。但腎上腺糖皮質激素長期應用會產生較大的不良反應，如毛發增多、易感染、肌肉疾病、向心性肥胖、糖代謝紊亂、庫欣綜合征、高血壓、骨質疏松性骨折甚至腎上腺皮質功能減退等，患者用藥依從性差。且霧化吸入糖皮質激素具有用藥劑量小、耐受性好、作用直接、迅速、全身不良反應少等優點[14-15]。

布地奈德是非鹵化新型糖皮質激素，脂溶性強，具有較強的非特異性抗炎及抑制變態反應作用[16]。布地奈德霧化吸入后以氣霧形式沉積在氣道黏膜，可直接作用于肺病變部位，與激素受體親和力高，沉積率高，能在肺局部形成較高的藥物濃度，作用直接，起效迅速，抗炎活性較強，可有效抑制炎性細胞的遷移和活化；而且其在肺部停留時間長，t1/2短，體內滅活快，血漿濃度低且無蓄積，劑量較小，還可避免對非病變部位的影響，具有局部抗炎作用強、療效好、不良反應小等優點，患者用藥依從性好[17]。有研究表明，短期大劑量(≥1.6 mg/d)應用布地奈德的療效優于低、中劑量，病程短者較病程長者效果更明顯[18]。

NAC是一種強還原劑和細胞解毒劑，可在體內蛋白酶的作用下失去乙酰基而轉化為半胱氨酸，半胱氨酸是GSH的前體，能提高細胞內GSH的濃度，增強抗氧化能力，可清除體內活性氧自由基，保護細胞膜結構以及細胞內的生物活性大分子(酶、蛋白、核酸等)，且能有效抑制肺成纖維細胞的分化和增殖；NAC可阻斷NF-κB通路的激活，有效抑制炎性遞質的釋放而抑制炎性反應，減輕肺上皮細胞的損傷，還可通過逆轉由TGF-β1誘導的纖溶酶原激活物及其抑制劑mRNA表達上調，減少成纖維細胞增殖和ECM沉積[19-21]，維持細胞內高GSH濃度以穩定細胞內環境，減輕氧化應激反應損傷。

本研究結果表明，治療組患者臨床有效率高于對照組；治療3個月后，兩組患者呼吸困難改善情況、動脈血氣分析指標以及肺功能指標均較治療前改善，且治療組患者呼吸困難評分低于對照組，PaO2、P(A-a)O2、TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO均高于對照組，肺部CT改善情況優于對照組，表明霧化吸入布地奈德聯合NAC治療IPF的臨床療效確切，呼吸困難、動脈血氣分析指標及肺功能改善作用明顯。治療后部分患者出現輕微不良反應，對癥治療后均緩解，未影響后續治療，患者均未出現骨質疏松性骨折、全身性嚴重感染以及明顯的肝腎功能損害。

綜上所述，霧化吸入布地奈德聯合NAC能明顯改善IPF患者臨床癥狀、動脈血氣分析指標、肺功能等，臨床療效確切且不良反應輕，值得臨床推廣應用。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Effect of Budesonide Atomization Inhalation Combined with N-Acetyl-L-Cysteine on Idiopathic Pulmonary Fibrosis

LIUYong.

NationalHospitalofEnshiAutonomousPrefectureofTujiaandMiaoNationality，Enshi445000，China

Objective To investigate the clinical effect of budesonide atomization inhalation combined with N-acetyl-L-cysteine(NAC)on idiopathic pulmonary fibrosis(IPF).Methods A total of 80 patients with IPF were selected in the National Hospital of Enshi Autonomous Prefecture of Tujia and Miao Nationality from May 2008 to October 2013，and they were randomly divided into control group and treatment group，each of 40 cases.Patients of control group were given conventional treatment and budesonide atomization inhalation，while patients of treatment group were given extra oral administration of NAC based on the treatment of control group，both groups treated for 3 months.Clinical effect，improvement of chest CT，incidence of adverse reactions，dyspnea score，blood-gas analysis index〔including PaO2，PaCO2，SaO2and P(A-a)O2〕，lung function index〔TLC，FVC，FEV1/FVC，MVV and DLCO〕 before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effective rate of treatment group was 70.0%，was statistically significantly higher than that of control group of 52.5%(P<0.05).No statistically significant differences of dyspnea score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while dyspnea score of treatment group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of PaO2，PaCO2，SaO2，P(A-a)O2，TLC，FVC，FEV1/FVC，MVV or DLCO was found between the two groups before treatment，nor was PaCO2or SaO2between the two groups after treatment(P>0.05)；while PaO2，P(A-a)O2，TLC，FVC，FEV1/FVC，MVV and DLCO of treatment group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).The improvement of chest CT of treatment group was statistically significantly better than that of control group(u=2.355,P=0.009).The incidence of adverse reactions control group was 10%，that of treatment group was 20%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Budesonide atomization inhalation combined with NAC can effectively relieve the clinical symptoms，blood-gas analysis index，lung function of IPF patients，has certain clinical effect and mild adverse reactions.

Idiopathic pulmonary fibrosis；Budesonide；Acetylcysteine；Treatment outcome

445000湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫院

劉勇.霧化吸入布地奈德聯合N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化的臨床療效研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23(8)：74-77.[www.syxnf.net]

R 563.13

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.023

2015-04-15；

2015-07-07)

Liu Y.Clinical effect of budesonide atomization inhalation combined with N-Acetyl-L-cysteine on idiopathic pulmonary fibrosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：74-77.