線粒體電子傳遞呼吸鏈及其生物學意義的研究進展

徐 婷(綜述) 李 華 魯姍姍 張紅旗,4 葛均波(審校)

(1復旦大學上海醫學院人體解剖學與組織胚胎學系 上海 200032;2中國科學院上海生命科學院生物化學與細胞生物學研究所 上海 200031;3復旦大學附屬中山醫院心血管病研究所 上海 200032;4上海市醫學圖像處理與計算機輔助手術重點實驗室 上海 200032;5復旦大學生物醫學研究院 上海 200032)

線粒體電子傳遞呼吸鏈及其生物學意義的研究進展

徐 婷1(綜述) 李 華2,3魯姍姍1張紅旗1,4葛均波3,5△(審校)

(1復旦大學上海醫學院人體解剖學與組織胚胎學系 上海 200032;2中國科學院上海生命科學院生物化學與細胞生物學研究所 上海 200031;3復旦大學附屬中山醫院心血管病研究所 上海 200032;4上海市醫學圖像處理與計算機輔助手術重點實驗室 上海 200032;5復旦大學生物醫學研究院 上海 200032)

線粒體為細胞的生命活動提供基本能量。其內膜上的呼吸鏈酶傳遞氫和電子到ATP酶復合體,用于合成能量及維持跨內膜氫離子梯度循環。細胞生存所需能量的95%由線粒體呼吸鏈提供,主要由位于線粒體內膜上的5個復合體(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)組成的線粒體呼吸鏈酶完成,即NADPH-泛醌、琥珀酸-泛醌還原酶、泛醌-Cytc還原酶、細胞色素c氧化酶及ATP合成酶。本文對線粒體呼吸鏈Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ的分子結構、功能及生物學意義等進行了綜述。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-泛醌還原酶; 琥珀酸-泛醌還原酶(SQR); 泛醌-細胞色素c還原酶(QCR); 細胞色素c氧化酶(COX); ATP合成酶

細胞是生物體基本的結構和功能單位。線粒體是細胞內由兩層膜包被的半自主細胞器,除了參與細胞生長、分化、信息傳遞和凋亡等過程,還是細胞內氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷(triphosadenine,ATP)的主要場所。細胞生存所需能的95%由線粒體呼吸鏈提供,主要由位于線粒體內膜上的5個復合物組成的線粒體呼吸鏈酶完成:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinawide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)-泛醌還原酶(復合體Ⅰ)、琥珀酸-泛醌還原酶(復合體Ⅱ)、泛醌-細胞色素c還原酶(復合體Ⅲ)、細胞色素c氧化酶(復合體Ⅳ)、ATP合成酶(復合體Ⅴ)。

線粒體復合體Ⅰ(NADPH-泛醌還原酶) 線粒體復合體Ⅰ是線粒體呼吸鏈中首個,也是最大的膜蛋白復合體,由44個不同的亞基組成,其相對分子質量約為980 000[1-2];包含1個黃素單核苷酸(flavin mononucleotide,FMN)和8個鐵硫中心(Fe-S)[3]。其中,14個核心亞基組成的最簡單形式復合體Ⅰ(相對分子質量約550 000),從細菌到人類均高度保守[4-8]。

線粒體復合體Ⅰ含有氧化還原組件和經典的L型結構,并由疏水性結構和親水性結構兩部分組成:疏水一臂嵌在內膜中,而親水一臂凸出于細胞器基質中[2,5-6,9]。7個疏水亞基(ND1～ND6和ND4L)由線粒體DNA編碼,并在線粒體核糖體中合成[3];其余亞基為核基因編碼的產物,并從細胞質中導入線粒體[10]。這7個亞基構成膜的催化核心,而核基因編碼的7個亞基形成外圍臂的催化核心,從而組成原核最簡單形式復合體Ⅰ,即外圍壁上存在NADH、FMN、Fe-S的結合位點,以FMN為主要的電子受體,借助鐵硫蛋白(iron-sulfur protein,ISP)將FMN和終端電子受體泛醌綁定,從而接受各種黃素酶類脫下的氫到可在膜中迅速移動的泛醌(呼吸鏈中唯一的非蛋白氧化還原載體),進而將膜的催化核心聯系到外圍臂[11]。哺乳動物的線粒體復合體Ⅰ中還有30個亞基未直接參與催化,可能涉及復合體的組裝、穩定或監管等功能[3];并且發現14個核心亞基外圍附有額外亞基,其確切的分子結構與空間位置尚待進一步研究。

線粒體復合體Ⅰ在線粒體呼吸鏈以及許多細菌中扮演著重要的角色,為氧化磷酸化-電子呼吸鏈入口點,2個電子從NADH進入電子傳遞鏈至泛醌,并伴有4個質子由線粒體基質釋放到膜間隙(圖1),繼而再通過復合體Ⅲ和Ⅳ的協作,完成10個質子的跨膜易位,形成跨內膜氫質子梯度,最終為復合體Ⅴ合成ATP提供動力[11-13](圖2)。

圖1 線粒體電子傳遞呼吸鏈Fig 1 Mitochondrial electron transport chain, ETC

圖2 線粒體復合體ⅠFig 2 Mitochondrial complexⅠ

線粒體復合體Ⅱ(琥珀酸-泛醌還原酶,SQR) 線粒體復合體Ⅱ是三羧酸循環和有氧呼吸中一個完整的膜蛋白質復合體,存在于各種需氧生物體中。通常,認定其由可溶性催化性異二聚體和1個完整的跨膜區域組成:可溶性催化性異二聚體由A亞基和B亞基組成,即黃素蛋白(flavin protein,FP)和ISP,A亞基內含有1個共價鍵結合的FAD輔助因子,B亞基內含有3個鐵硫中心,分別為(2Fe-2S)、(4Fe-4S)和(3Fe-4S)[14-15];跨膜區域由1～2個含/不含血紅素的疏水性多肽鏈組成[16],并將整個復合物錨定在線粒體內膜上[15]。

根據其疏水亞基和血紅素的數量,線粒體復合體Ⅱ歸為C類[16],具有1個血紅素分子和2個跨膜蛋白,即大細胞色素b結合蛋白(CybL或C單元),小細胞色素b結合蛋白(CybS或d單元)。研究發現原核內琥珀酸的結構中,泛醌氧化還原酶(B、C、D型)共享一個相似復合體Ⅱ的酶功能[17-19],然而,關于線粒體復合體Ⅱ使泛醌(輔酶Q)還原的機制以及泛醌在復合體Ⅱ與Ⅲ之間傳遞轉移的具體過程等重要問題依然未明,闡明在線粒體復合體Ⅱ中泛醌的位置和數量將有助于這些問題的解決。在缺少線粒體復合體Ⅱ的具體三維結構數據時,研究者通常使用原核生物線粒體復合體Ⅱ模型來研究泛醌的結合方式[17-19]。

三羧酸循環中,線粒體復合體Ⅱ催化琥珀酸到延胡索酸,同時與泛醌耦合傳遞2個電子到FAD,然后單獨穿過Fe-S集群,再通過b血紅素,從而完成電子由琥珀酸傳遞給泛醌[14](圖3)。

圖3 線粒體復合體ⅡFig 3 Mitochondrial complexⅡ

線粒體復合體Ⅲ(泛醌-細胞色素c還原酶,QCR) 線粒體復合體Ⅲ是一個多亞基的膜蛋白質復合體,它是參與光合作用和呼吸電子傳遞鏈的一個基本組分。這種酶催化電子從泛醌轉移到細胞色素c和伴隨跨膜電位形成導致質子易位的過程[20-21]。不同物種內的復合體Ⅲ均含有3種核心亞基,這些亞基具有3個氧化還原輔基組分,分別為細胞色素b、c1和具有高電勢的ISP。其中,細胞色素b有2種類型,即含有血紅素bL的b566和含有血紅素bH的b562。除了3個核心亞基,還存在許多無氧化還原性的額外亞基,且在不同物種內數目不均等。例如莢膜紅細菌的線粒體復合體Ⅲ無額外亞基,類球紅細菌的線粒體復合體Ⅲ中有1個亞基,而牛的線粒體復合體Ⅲ中有多達8個亞基。雖然額外亞基的確切作用尚不明確,但缺失額外亞基的復合體Ⅲ生物活性較低且不穩定[22-23]。

線粒體復合體Ⅲ最簡單的一種轉移方式是線性路徑,即輔基的氧化還原電位決定電子的轉移方向,但這無法合理解釋復合體Ⅲ催化時出現的2H+/e-轉移(理論上應為1H+/e-)[24]。由此,Peter Mitchell提出Q循環機制[25]:首先,有2個獨立的泛醌結合位點,分別為Qp和Qn;其次,Qp電子轉移會分路徑進行,其氧化泛醌存在較高的活化阻力[26],即產生1個電子傳遞給由ISP、細胞色素c1、c組成的高電勢鏈,同時釋放2個氫到膜間隙,而另一個電子傳遞給由血紅素bL、bH組成的低電勢鏈;最終電子均在Qn中將泛醌還原為比較穩定的Q-。在第2次循環時,第2個泛醌在Qp中被氧化,和來自血紅素bH的電子還原第1次循環時在Qn中生成的Q-,結合Qn的2個氫從而形成QH2(圖4)。

圖4 線粒體復合體ⅢFig 4 Mitochondrial complexⅢ

線粒體復合體Ⅳ(細胞色素c氧化酶,COX) 線粒體復合體Ⅳ是血紅素銅氧化酶家族(HCO)的成員[27],其將由復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ傳遞的電子給氧分子,同時耦合膜內外質子的易位,最終被氧化,并伴隨一分子水生成[27-29]。線粒體復合體Ⅳ是由多亞基組成的膜蛋白復合體,相對分子質量約210 000,含13條多肽鏈,有2個血紅素(heme a和heme a3)、1個銅離子(CuB)和1個雙核銅離子(CuA)中心[27-29]。

線粒體復合體Ⅳ中SU1、SU2、SU3亞基由線粒體DNA編碼。其中,亞基SU1中包含heme a、heme a3和CuB,并且heme a3和CuB形成雙核Fe-Cu中心(a3-CuB),與[2Fe-2S]結構類似;亞基SU2中具有雙核銅離子中心;亞基SU3無電子傳遞體,與亞基SU1和SU2相互作用,起到維持電子傳遞中心穩定的作用。利用化學分析方法對酶的晶體結構深入研究發現,在氧化還原中心外,存在一些不具有氧化還原作用的金屬離子,例如在CuA附近發現了1個Mg離子,在線粒體基質端發現了1個距CuB較遠的Zn離子[11],在牛的心肌細胞COX中還發現了鋅指結構[31-32],但其具體功能仍不清楚。

在線粒體復合體Ⅳ中存在2條質子通道:基質中的質子利用一條通道到達Fe-Cu中心,并還原氧分子生成水;借助另一條通道進入膜間隙,傳遞一個電子到Fe-Cu中心,同時伴隨著一個基質中的質子傳遞到膜間隙[27-29](圖5)。

圖5 線粒體復合體ⅣFig 5 Mitochondrial complexⅣ

線粒體復合體Ⅴ(ATP合成酶) 線粒體復合體Ⅴ是一個具有多個亞基的蛋白質復合體,由凸出于線粒體膜外的可溶性部分F1和嵌在線粒體內膜的F0組成主要功能區域,且不同來源的線粒體復合體Ⅴ的組成結構基本相同。

F1由3個α、3個β、1個γ、1個δ和1個ε組成。其中,3 個α亞基和 3 個β亞基交替排列組成一個對稱的六聚體。在β亞基上存在ATP的結合位點,起到催化ATP合成和分解的作用。F0是一種疏水蛋白復合體,嵌合在內膜上,形成一個跨膜質子通道;其由1個a、2個b、10～14個c等3種亞基組成,a亞基和b亞基二聚體排列在由c亞基形成環的外側,c亞基數目在不同物種中不等。γ、ε、δ和b亞基組成的結構連接膜內F1和膜外F0,γ與ε亞基形成轉子結構,δ和b亞基形成定子結構。γ和ε亞基借助通過F0的質子流推動旋轉,并依次與3個β亞基相互作用,進而調節β亞基上催化位點的構象變化,完成β亞基催化位點的開放或關閉。而定子結構則是將α3β3與F0連接綁定[33-35]。

ATP合酶的功能是利用從膜間隙穿過線粒體內膜形成的梯度質子流通過F0產生能量,進而在F1區域結合ADP和無機磷酸Pi合成ATP。這種由質子梯度帶動質子移動的動力包含pH值差和電子膜電位差(Δψm)兩部分[36],其釋放的能量推動轉子及定子兩個結構的旋轉(圖6)。

圖6 線粒體復合體ⅤFig 6 Mitochondrial complexⅤ

線粒體呼吸鏈復合體的生物學意義 線粒體呼吸鏈提供細胞生存所需約95%的能量,主要由線粒體呼吸鏈酶Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ完成。據統計,約有30%～40%線粒體病是由于線粒體呼吸鏈酶復合體缺陷所致,通常采用線粒體基因組分析與線粒體呼吸鏈酶活性檢測相結合的方式予以確診。

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、亨廷頓舞蹈病(Humtington′s disease,HD)等神經退行性疾病的線粒體功能障礙和能量代謝異常已成為當今共識的早期病理現象。PD的癥狀特點是震顫、動作遲緩、運動功能減退和姿勢不穩定,其病理特征為黑質多巴胺能神經元損傷[37]。1993年,Cardellach等[37]進一步提供了PD患者線粒體復合體Ⅰ、Ⅳ酶活性功能受損的依據,他們在對該類患者骨骼肌組織中線粒體功能進行研究時發現,線粒體復合體Ⅰ和Ⅳ的酶活性降低,伴有部分線粒體復合體Ⅴ的酶活性下降,但線粒體復合體Ⅱ和Ⅲ的酶活性均正常。運用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)能產生與PD相似的癥狀[38]。研究表明,在大腦中單胺氧化酶B促進MPTP轉變成活躍的神經毒性代謝物1-甲基4-吡啶,后者通過多巴胺轉運體轉運至多巴胺神經元[39],進而抑制線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的NADH,導致電子傳遞障礙并產生大量O2,最終抑制線粒體呼吸[40]。Betarbet等[41]研究發現,復合體Ⅰ抑制劑魚藤酮單一對線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的活性具有抑制作用,并可誘發PD,小鼠模型中通過多次給予小劑量的魚藤酮,產生黑質多巴胺神經元選擇性退化,可出現實驗小鼠類似PD患者的行動遲緩和肌強直等癥狀。HD是發病年齡較早的一類家族顯性遺傳性疾病,其主要癥狀為舞蹈樣動作、扭動扭體動作、抽搐、搖擺不穩、不連貫的步態,嚴重者甚至出現死亡。HD是第4對染色體內DNA基質之CAG三核苷酸重復序列過度擴張,作用于紋狀體質[42],造成腦部神經細胞持續退化,這種基因突變引起亨廷頓蛋白(Htt)N-端的多聚谷氨酰胺延長[43]。近年,研究證明線粒體機能障礙在HD發病機制中扮演著重要角色,其線粒體復合體Ⅱ酶活性丟失,鐵硫中心和FAD兩個亞基表達降低;繼而在體外模型中過表達鐵硫中心和FAD兩個亞基,出現Htt毒性的抑制[44]。運用線粒體復合體Ⅱ抑制劑3-NP或丙二酸誘導產生HD的動物模型,發現線粒體復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ酶活性均降低。

線粒體占心肌細胞總容積的1/2,可直接利用葡萄糖、游離脂肪酸和酮體,經過電子呼吸鏈生成ATP,供給心肌細胞。當線粒體呼吸鏈功能障礙和/或氧化磷酸化解偶聯,影響心肌細胞的ATP生成,導致細胞收縮、舒張功能失調。研究證實,擴張型心肌病患者的心肌線粒體復合體Ⅰ/Ⅲ/Ⅳ酶活性下降,且與心衰程度呈正相關[45]。Mauter等[46]發現冠心病患者的心肌細胞線粒體復合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅱ和Ⅲ 酶活性均明顯下降,且早于擴張型的心肌病。在阿霉素誘導心肌病小鼠模型中,發現阿霉素損傷心肌細胞線粒體呼吸鏈,導致COXⅡ基因表達減少及心肌COX活性下降。在快速起搏心室致心衰犬模型中也發現心肌細胞線粒體復合體Ⅰ活性有所降低。Arbustini等[47]的研究結果顯示,肌球蛋白重鏈基因突變所引發的呼吸鏈異常是肥厚性心肌病發病的決定因素,并對發生心衰有著重要的影響。由此可見,線粒體氧化體系中呼吸鏈的基因表達、功能異常與心血管疾病的發生、發展密切相關。

線粒體呼吸鏈酶異常還會導致多系統線粒體病,如母系遺傳Leigh綜合征、Leer遺傳性視神經病、嬰兒猝死綜合征、MERRF-線粒體肌病、線粒體腦肌病、進行性眼外肌麻痹、共濟失調并發色素性視網膜炎、細胞外基質慢性游走性紅斑、鐵粒幼細胞貧血、癲癇、耳聾、家族性雙側紋狀體壞死等疾病。

結語 線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ的結構和功能已被廣泛研究。目前臨床上以營養支持對癥治療復合體缺陷或酶活性異常,從而改善患者癥狀及延緩病情發展,然而其確切的發病機制和特異性治療方法仍亟待解決。我們采用酶聯免疫吸附試驗方法發現,心衰模型小鼠心肌線粒體復合體酶活性呈早期升高后下降的拋物線趨勢,這為臨床上診斷與治療早期心衰患者提供了嶄新的思路。隨著細胞分子生物學研究的不斷深入,外源性替代或者干預有望成為完善線粒體電子呼吸鏈的傳遞和能量生成的特效治療手段,從而完成各臟器細胞的基礎能量代謝。

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Research progress of mitochondrial electron transport chain and its biological significance

XU Ting1, LI Hua2,3, LU Shan-shan1, ZHANG Hong-qi1,4, GE Jun-bo3,5△

(1DepartmentofAnatomy,Histology&Embryology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2InstituteofBiochemistryandCellBiology,CollegeofLifeScience,ChineseAcademyofSciences,Shanghai200032,China;3InstituteofCardiovascularDiseases,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;4KeyLaboratoryofMedicalImagingComputing&ComputerAssistedInterventionofShanghai,Shanghai200032,China;5InstitutesofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Mitochondria provide basic energy for the cell life activities.Electron transfer complexes in the inner mitochondrial membrane carry hydrogen and electronics to ATP enzyme complexes.This process is responsible for the energy and hydrogen ions across the membrane gradient cycle.The mitochondrial respiratort chain provides 95% of the energy to cell survival,which is mainly composed of 5 complex:NADPH-ubiquinone oxidoreductase,succinate-ubiquinone oxidoreductase,ubiquinone-cytochrome c reductase,cytochrome c oxidase and ATP synthase located on the mitochondrial membrane.We explicated in detail molecular structure,function and biological significance of mitochondrial complexes in present article.

NADH-ubiquinone oxidoreductase (SQR); succinate-ubiquinone oxidoreductase (QCR); ubiquinone-cytochrome c reductase (COX); cytochrome c oxidase; ATP synthase

國家自然科學基金青年項目(81300232)

R 34

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.02.019

2014-10-27;編輯:段佳)

△Corresponding author E-mail:ge.junbo@zs-hospital.sh.cn

*This study was supported by the Youth Project of the National Natural Science Foundation of China (81300232).